Autori: Diego Moriconi (1), Virginia Cappagli (2), David Viola (2), Valeria Bottici (2), Eleonora Molinaro (2), Agate Laura (2), Loredana Lorusso (2), Maria Francesca Egidi (1) Rossella Elisei (2).
Affiliazioni: (1) Dipartimento di medicina clinica e sperimentale, Nefrologia Trapianti e Dialisi, Università di Pisa. (2) Dipartimento di medicina clinica e sperimentale, Unità di Endocrinologia, Università di Pisa.
Razionale
La proteinuria è un evento avverso ben noto durante la terapia con tirosin-chinasi inibitori (TKI). La proteinuria, insieme all’ipertensione, è dovuta all’attività anti recettore del VEGF del farmaco. Ad oggi non è ben noto se la proteinuria sia dose o tempo dipendente.
Materiali e metodi
E’ stata effettuata valutazione nefrologica di 19 pazienti con carcinoma midollare della tiroide reclutati in uno studio multicentrico. Prima del trattamento e ad ogni follow-up veniva eseguita valutazione dello stato di malattia, della funzione renale ed il metabolismo fosfo-calcico, mediante esami clinico-laboratoristici e strumentali. I risultati sono stati espressi come media ± SD o come mediana e IQR. Le differenze tra gruppi son calcolate con χ2 per variabili categoriche, Mann-Whitney U per variabili continue e Wilcoxon test per dati appaiati.
Risultati
- Tutti i pazienti all’arruolamento avevano funzione renale nella norma (creatininemia 0.81±0.25 mg/dl). Il 79% dei pazienti (15/19), con un periodo di trattamento della durata mediana di 14 mesi, non mostrava proteinuria e manteneva stabilità di funzione renale (creatininemia 0.78±0.23 mg/dl); il 21% (4/19) con un periodo di trattamento della durata mediana di 70 mesi, sviluppava proteinuria. Solo 1 paziente dei 4 presentava fattori di rischio pre-trattamento quali ipertensione e diabete di tipo 2 con presenza di microalbuminuria. In tale paziente insorgeva proteinuria nefrosica associata ad insufficienza renale tale da portare ad interruzione del farmaco. Negli altri 3 pazienti, ancora in terapia, la proteinuria si verificava dopo 43±17,5 mesi di trattamento (mediana 44 mesi, IQR 25-60). Dei 3 pazienti, in un caso la proteinuria si è mantenuta stabile attorno al grammo e non si è verificato peggioramento della funzione renale. Nei rimanenti 2 casi si è assistito a progressivo incremento della creatininemia e sviluppo di sindrome nefrosica; entrambi i pazienti sono stati sottoposti a biopsia renale, con diagnosi istologica di glomerulopatia diffusa con presenza di trombi ialini, ispessimento/dilatazione delle membrane basali, severa ialinosi-arteriolare e fibrosi tubulo-interstiziale; l’immunofluorescenza evidenziava depositi parietali granulari con distribuzione focale IgM+ e C1q+.
- Per quanto riguarda l’assetto calcio-fosforo, i livelli di magnesiemia si riducevano già a 3 mesi di trattamento (2.12±0.14 vs 1.97±0.31 mg/dl, p= 0.04), analogamente accadeva per la calcemia (9.1±0.5 vs 8.8±0.6 mg/dl, p=0.04), mentre la fosforemia si riduceva a 12 mesi (3.2±0.7 vs 2.9±0.8, p=0.005). Al contrario, i livelli di 25-OH-vitamina D e PTH si mantenevano stabili durante tutto il periodo mediano di follow-up. I livelli di 25-OH-vitamina D pre-trattamento nei pazienti che avrebbero sviluppato proteinuria erano ridotti rispetto al gruppo non proteinurico (12±10 vs 26±7 ng/ml, p=0.05), e si mantenevano più bassi nel corso del follow-up (8±2 vs 19±8 ng/ml, p=0.01 a 12 mesi e 10±5 vs 21±8 ng/ml, p=0.05 a 24 mesi).
Conclusioni
Nella nostra esperienza la proteinuria da cabozantinib è un evento avverso tempo dipendente, che si verifica anche in pazienti senza fattori di rischio per malattia renale. Stiamo attualmente valutando se la proteinuria possa essere correlata ad alcuni parametri clinico-molecolari o di laboratorio che potrebbero identificare candidati a rischio. Nonostante i rilievi bioptici depongano per lesioni glomerulari, non è possibile escludere anche un effetto del farmaco sulla struttura tubulare.
Bibliografia: