Autori: Filippo Mangione (1), Alessandra Manini (1), Carolina Martelletti (1), Nicoletta Serpieri (1), Ilaria Pili (2), Nunzia Decembrino (2), Marco Zecca (2), Teresa Rampino (2)
Affiliazioni: (1) S.C. Nefrologia e Dialisi – Trapianto (2) S.C. Oncoematologia Pediatrica – Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
Background. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE) è un cardine nel trattamento di patologie neoplastiche, ematologiche e immunologiche nel bambino. L’aumento della sopravvivenza dei pazienti ha reso evidenti complicanze non solo precoci, ma anche tardive, a carico di organi extramidollari. Poichè il rene subisce uno straordinario numero d’insulti durante il percorso trapiantologico (irradiazione, chemioterapici, antibiotici e immunosoppressori nefrotossici, GVHD, e infezioni), e l’incidenza di AKI post-TCSE è tutt’altro che trascurabile, le complicanze a medio-lungo termine rappresentano un problema reale e con un potenziale impatto sulla sopravvivenza dei pazienti.
Scopi. Valutare l’impatto di AKI sulla frequenza di MRC e sulla sopravvivenza a medio-lungo termine del paziente pediatrico dopo TCSE.
Metodi. Studio retrospettivo su 246 soggetti, di età 2-18 anni, sottoposti a TCSE presso la Fondazione Policlinico San Matteo di Pavia tra gennaio 2008 e dicembre 2015. AKI è stato identificato secondo i criteri RIFLE modificati per la popolazione pediatrica (pRIFLE). Gli episodi di AKI sono stati definiti esclusivamente in ragione della riduzione di eGFR, stimato con la formula di Schwartz. Sono stati registrati come episodi di AKI tutte le variazioni di eGFR di entità coerente con i criteri sopra indicati che non perdurassero per più di 3 mesi. Nei casi in cui siano state rilevate oscillazioni di eGFR con transitorio ritorno dello stesso al valore basale, sono stati registrati due (o più) diversi episodi di IRA. Ciascun episodio è stato categorizzato secondo la severità (stadi pRIFLE 1-3). Sono stati registrati i valori di creatininemia – e di eGFR – pre-TMO, al momento del trapianto (t0) e quindi tutti quelli disponibili entro le prime 12 settimane; indi a 3, 6, 12, 24, 36, 48 e 60 mesi dopo il trapianto. La MRC è stata definita in ragione di eGFR secondo i criteri KDIGO. Sono state registrate 20 variabili – demografiche, anamnestiche, cliniche – con potenziale impatto sulla funzione renale, ai medesimi time-point sopra citati. Le variabili qualitative, che erano principalmente nominali, sono state descritte come conteggi e percentuali. Per ciascuna variabile quantitativa in esame sono stati calcolati gli opportuni indici di tendenza centrale e di variabilità in relazione alla distribuzione dei valori della variabile stessa. L’impatto di AKI sulla sopravvivenza è stato stimato analizzando le differenze nelle curve dei pazienti (AKI vs no AKI) con la tecnica dell’incidenza cumulativa e le differenze fra i vari gruppi sono state confrontate attraverso il test di Gray. È stato anche valutato l’impatto della malattia renale sulla sola mortalità trapianto-correlata, escludendo pertanto i casi di decesso per progressione di malattia o per altre cause (per es. suicidio) con un’analisi di regressione per rischi competitivi. Nei test di verifica delle ipotesi si è considerato come livello di significatività (α) un pvalue <0.05.
Risultati. L’età media al momento del trapianto era di 9 anni, con prevalenza del sesso maschile: 63% vs 36%.La maggior parte dei soggetti (n=216) è stata sottoposta a trapianto allogenico (88%). Di questi, il 41% ha ricevuto il trapianto da un donatore non consanguineo (n=100), un altro 26 % da donatore famigliare parzialmente compatibile (n=65), il restante 23 % da un donatore famigliare totalmente compatibile (n=51) e infine trenta pazienti hanno ricevuto un trapianto autologo (12 %). Il 40% dei pazienti (n=100) ha ricevuto cellule staminali periferiche e il 50 dei pazienti (n=122) ha ricevuto cellule provenienti dal midollo osseo; solo trenta pazienti pari al 12% ha ricevuto il pool cellulare dal sangue di cordone ombelicale. La maggior parte dei pazienti era affetta da malattia neoplastica (69% vs 31% di malattia non neoplastica).Centoquarantanove dei 246 pazienti (61%) hanno sviluppato un AKI di grado compreso tra 1 e 3 nei primi 100 giorni post-trapianto. In dettaglio, considerando il massimo grado di gravità raggiunto, 75 pazienti (31%) hanno presentato un AKI di grado 1, 61 pazienti (25%) un AKI di grado 2 e solo 13 pazienti (5%) un AKI di grado 3. Su 130 pazienti ancora in follow-up a un anno dal trapianto, nel 16.9% dei casi era presente una lieve riduzione stabile di GFR – stadi G2 e G3a. Dopo il primo anno, è stata documentata una sostanziale stabilità della prevalenza di MRC nella nostra popolazione. Infatti, a 4 anni dal TMO la prevalenza di MRC era pari al 16,6%. E’ stato rilevato un aumento del rischio di MRC pari al 43% nei soggetti con un episodio di AKI, ma il risultato non ha raggiunto la significatività statistica (HR=1,43, p=0,2). Quarantotto pazienti (20%) sono deceduti ad una mediana di 182 giorni dal trapianto (range 7 giorni – 4 anni). Di questi, 17 (35%) sono morti per progressione di malattia oncologica, mentre 31 (65%) sono deceduti in remissione per cause correlate al trapianto. La sopravvivenza globale a 5 anni dal trapianto della popolazione analizzata è risultata pari al 77% (limiti di confidenza al 95% 71-83). Analizzando la sopravvivenza a 5 anni in funzione della comparsa di AKI nei primi 100 giorni dal trapianto, questa è risultata pari al 71% pei i soggetti che non hanno presentato AKI, all’89% per quelli con AKI di grado 1, al 76% per quelli con AKI di grado 2 e pari al 54% per i pazienti che hanno presentato una AKI di grado 3. La probabilità di sopravvivenza per i pazienti con AKI di grado 3 è quindi risultata significativamente inferiore rispetto a quella dei soggetti con AKI di grado 1 o 2 o che non hanno presentato AKI (Log- rank P = 0,0017, figura 1). Considerando la mortalità in remissione, l’incidenza cumulativa della stessa a 5 anni da TCSE è risultata pari a 15% (limiti di confidenza al 5%. 10-21), con 31 eventi osservati ad una mediana di 112 giorni dal trapianto (range, 7 – 1464 giorni). L’impatto di AKI sul rischio di mortalità in remissione è risultato statisticamente significativo. Infatti, l’incidenza cumulativa di mortalità in remissione è stata del 17% per i pazienti non-AKI, del 10% per quelli con AKI di grado 1, dell’11% per quelli con AKI di grado 2 e del 46% per i pazienti che hanno sviluppato un AKI di grado 3 (Gray test P = 0,0009; figura 2).
Conclusioni. MRC post-TCSE ha una prevalenza non trascurabile, apparentemente di grado lieve e a basso rischio di progressione. La maggior parte degli episodi di AKI sono stati sostenuti da riduzioni percentuali molto modeste di eGFR. La nostra analisi ha mostrato come AKI di grado lieve-moderato non si associa a variazioni significative della probabilità di sopravvivenza post-TCSE. Invece, è stata confermata un’associazione di rischio tra mortalità complessiva e in remissione di malattia, e episodi di AKI severo. L’impatto di MRC sulla sopravvivenza è risultato trascurabile, ma le conclusioni sono limitate dalla incidenza relativamente scarsa della MRC stessa nella popolazione.
Bibliografia: