PO201 – MALATTIA IgG4-CORRELATA E CONSUMO DEL COMPLEMENTO

Autori: Lucca B. (1), Marta E. (1), Gregorini G. (1), Nalli C. (2), Airò P. (2), Cancarini G. (1)
Affiliazioni:  (1) U.O. Nefrologia ASST Spedali Civili di Brescia, (2) U.O. Reumatologia e Immunologia Clinica ASST Spedali Civili di Brescia

INTRODUZIONE

La malattia IgG4-correlata è una malattia sistemica caratterizzata da elevati livelli sierici di IgG4, da coinvolgimento multi-organo e da un processo di fibrosi con infiltrazione di linfociti T e plasmacellule IgG4-positive. Gli organi target classici sono pancreas, ghiandole salivari e lacrimali, retroperitoneo, polmoni, reni, colecisti e prostata. É frequentemente presente linfoadenopatia polistazionale. A causa di una importante variabilità nel coinvolgimento degli organi, le possibili presentazioni cliniche sono molteplici e questo rende difficile in alcuni casi il riconoscimento della malattia. Inoltre, molti dei segni e dei sintomi sono condivisi con altre patologie di eziologia allergica o autoimmune.

La presenza di ipocomplementemia è descritta nel 30–40% dei casi e sarebbe stata osservata fino al 60-70% dei pazienti con coinvolgimento renale. La valutazione del complemento potrebbe essere un aiuto importante per riconoscere la malattia, in particolare il coinvolgimento renale. Descriviamo la prevalenza e le caratteristiche del consumo del complemento nella casistica in osservazione c/o la Nefrologia ed Immunologia Clinica del nostro Ospedale.

IGG4 E COMPLEMENTO

I domini costanti delle IgG4 presentano una omologia >95% con quelli delle altre sottoclassi di IgG. Nel secondo dominio costante, tuttavia, vi sono differenze aminoacidiche che determinano la capacità scarsa o trascurabile delle IgG4 di legarsi al C1q e ai recettori Fcγ; per tale ragione le IgG4 non determinano attivazione della via classica del complemento. A differenza delle altre sottoclassi di IgG, le IgG4, inoltre, a livello della regione cerniera tra le catene pesanti presentano legami disolforici deboli: ciò fa sì che le catene pesanti si possano separare e ricombinare in maniera casuale dando luogo ad anticorpi asimmetrici con due diversi siti leganti antigeni differenti. Tali IgG4, pertanto, perdono la capacità di creare cross-link e dunque di produrre immunocomplessi con la conseguente attivazione del complemento.

Ciò contrasta con il riscontro di ipocomplementemia descritto in letteratura e osservato anche nei nostri pazienti con malattia IgG4-correlata.

Esistono diverse teorie per spiegare questo consumo del complemento apparentemente paradossale: l’attivazione della via classica potrebbe essere dovuta alla presenza di immunocomplessi formati da IgG di classe 1 o misti (IgG1, 2, 3, IgM). Un altro meccanismo potrebbe riguardare la presenza di anticorpi diretti contro la regione cerniera degli anticorpi (AHA); l’attivazione di proteasi quali l’elastasi e la catepsina G, che si verifica negli stati infiammatori protratti, potrebbe causare il clivaggio delle IgG4 in frammenti Fab o F(ab’)2 con formazione di immunocomplessi IgG4- AHA in grado di attivare il complemento.

CASISTICA

La casistica comprende 16 pazienti, 14 maschi e 2 femmine di età media 61.3 anni (44-86 anni). Gli organi coinvolti erano: ghiandole salivari in 9 pazienti (scialoadenite cronica e struttura ghiandolare pseudonodulare), pancreas in 4 pazienti (pancreatite e pseudotumor pancreatici), retroperitoneo in 4 pazienti (fibrosi retroperitoneale), polmone in 2 pazienti, cavità orbitarie in 1 paziente (psuedotumor), cute in 1 paziente (dermatite orticarioide). Uno dei pazienti ha manifestato coinvolgimento renale con rapido peggioramento della funzione ed esame urine negativo.

Oltre all’aumento delle IgG totali (valore medio all’esordio: 1798 mg/dL) e della sottoclasse IgG4 (valore medio all’esordio: 673 mg/dL), abbiamo riscontrato anche spiccata eosinofilia (con valori sino a 7000/mm3) e marcato incremento delle IgE totali.

All’esordio della malattia, 4 dei 16 pazienti hanno presentato ipocomplementemia con riduzione di entrambe le frazioni (valore medio di C3 34.8 mg/dL, valore medio di C4 1.9 mg/dL). In due pazienti il consumo complementare è risultato severo: in un caso in particolare abbiamo osservato un consumo completo (C3 0 mg/dL, C4 0 mg/dL; dato ricontrollato).

Questi 4 pazienti sono stati sottoposti a terapia steroidea con le dosi di prednisone raccomandate in letteratura. In tutti i pazienti, i livelli sierici delle frazioni complementari si sono progressivamente normalizzati: valore medio di C3 89.5 mg/dL, valore medio di C4 17.4 mg/dL.

 

Esordio Follow-up
C3 (mg/dl)

vn 80-160

C4 (mg/dl)

vn 10-40

C3 (mg(dl)

vn 80-140

C4 (mg/dl)

vn 10-40

Paziente 1 43 4 93.8 20.1
Paziente 2 0 0 77 14
Paziente 3 26.2 0.7 101 21.8
Paziente 4 70 3 103 18

 

TRATTAMENTO

I nostri pazienti sono stati trattati seguendo le indicazioni elaborate in un consensus di 17 centri di riferimento giapponesi e riproposti dal NEJM. Il trattamento prevede l’utilizzo di prednisolone a basso dosaggio: 0.6 mg/kg/die per 2-4 settimane, successivamente ridotto a 5 mg/die per 3-6 mesi e poi a 2.5-5 mg/die per 3 anni.

CONCLUSIONI

Nella nostra casistica, l’ipocomplementemia è presente nel 25% dei casi con riduzione di entrambe le frazioni, come avviene nell’attivazione della via classica. Anche nella nostra esperienza, come segnalato in letteratura, i livelli di C3 e C4 sono marcatamente ridotti, in un caso indosabili. Ciò avvalora l’ipotesi che in questa malattia l’ipocomplementemia riconosca un meccanismo particolare, non ancora completamente chiarito. Un’ipocomplementemia così severa si osserva in poche patologie autoimmuni e quindi, in presenza di questa, si riducono notevolmente le diagnosi differenziali.

Considerata l’associazione tra terapia steroidea, normalizzazione della complementemia e remissione clinica, il dosaggio delle frazioni complementari potrebbe rivestire un ruolo importante anche per il follow-up.

Bibliografia:

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