Autori: Maria Valentina Domenech, Pasquale Esposito, Fabrizio Grosjean, Filippo Mangione, Nicoletta Serpieri, Carmelo Libetta, Teresa Rampino.
Affiliazioni: Dipartimento di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia
INTRODUZIONE
Il Rituximab è stato proposto come nuovo trattamento in pazienti con sindrome nefrosica (SN) secondaria a nefropatia membranosa idiopatica (NM).
Tuttavia, nonostante dati clinici promettenti, restano aperti molti interrogativi riguardanti l’impiego di tale farmaco. In primo luogo, il meccanismo d’azione non è ancora del tutto chiaro e c’è anche incertezza riguardo al dosaggio da utilizzare. Infatti, in alternativa allo schema classico (375 mg/m2/settimana per 4 settimane) sono stati suggeriti diversi altri regimi terapeutici, volti anche a minimizzare i costi della terapia stessa. In particolare, è stata proposta una linea terapeutica che prevede una singola somministrazione iniziale di RTX alla dose di 375 mg/m2, regolando poi le successive somministrazioni in base al conteggio dei linfociti B su sangue periferico.
PAZIENTI E METODI
Riportiamo qui la nostra esperienza con questo regime terapeutico a basso dosaggio di RTX in quattro pazienti (3 maschi e 1 femmina) affetti da NM accertata istologicamente.
Al momento della somministrazione del RTX l’età media era di 52,2 ± 23,5 anni, la creatinina sierica era 1,2 ± 0,4 mg/dl e la proteinuria 8,7 ± 3,7 g/die. La dose media di RTX è stata di 708 ± 37 mg; non sono stati associati altri farmaci immunosoppressivi durante il periodo di trattamento con RTX (Tabella 1). Il follow-up successivo alla prima dose è stato di 19,1 ± 4,6 mesi. Il conteggio delle sottopopolazioni B (CD19 +) è stato valutato sia prima che dopo la somministrazione di RTX mediante citometria a flusso; la deplezione linfocitaria è stata definita come numero di cellule B circolanti <5/mm3.
RISULTATI
In tutti i pazienti le cellule B erano indosabili 1 settimana dopo la somministrazione del farmaco, la durata media della deplezione linfocitaria è stata di 113 (IQR, 105-304) giorni. In un paziente, per la persistenza di SN, è stata ripetuta la dose iniziale dopo 7 mesi dalla prima somministrazione, mentre un paziente ha presentato effetti avversi durante la prima infusione di RTX (febbre e rash cutaneo).
Nonostante l’efficacia nell’indurre la deplezione delle cellule B, la risposta clinica al RTX si è rivelata in gran parte inadeguata, con scarsa riduzione della proteinuria, un caso di remissione parziale a 12 mesi (i.e. proteinuria <3,5 g/die con riduzione della proteinuria > 50%) e un caso di risposta completa a 6 mesi (definito come proteinuria <0,3 g/die). Tuttavia, tutti i pazienti responsivi hanno recidivato durante il follow-up.
Questi risultati sono in linea con quelli riportati in un recente studio di Moroni et al. che ha testato lo schema terapeutico di RTX a basso dosaggio in una grande coorte di pazienti con NM, evidenziando che con tale regime la risposta clinica era inferiore a quella ottenuta con il dosaggio classico. Quindi, i nostri dati confermano che il regime a basso dosaggio di RTX è inefficace nel trattamento della SN nei pazienti con NM.
Inoltre, focalizzando l’attenzione sulla durata della deplezione linfocitaria, abbiamo evidenziato che non esiste una chiara relazione tra l’effetto del RTX sulla risposta delle cellule B e la risposta clinica.
CONCLUSIONI
Una strategia terapeutica guidata dalla conta delle cellule B circolanti non sembra essere idonea per prevedere l’efficacia clinica del RTX in pazienti con NM. Questa constatazione rafforza ulteriormente l’idea che altri meccanismi, oltre all’effetto sulle cellule B, potrebbero essere implicati nell’azione del RTX. La comprensione di questi meccanismi, che probabilmente coinvolgono diverse sottopopolazioni di cellule T e molecole immunoregolatrici, è essenziale per impostare appropriate strategie di trattamento.
Bibliografia:
1. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB et al. Rituximab therapy in idiopathic membranous nephropathy: a 2-year study. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 2188–2198
2. Sato M, Kamei K, Ogura M, Ishikura K, Ito S. Relapse of nephrotic syndrome during post-rituximab peripheral blood B-lymphocyte depletion. Clin Exp Nephrol. 2017 Apr 22. doi: 10.1007/s10157-017-1415-8.
3. Cravedi P, Ruggenenti P, Sghirlanzoni MC et al. Titrating rituximab to circulating B cells to optimize lymphocytolytic therapy in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 932–937
4. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L, Gallelli B, Raffiotta F, Giglio E, Brunini F, D’Amico M, Longhi S, Radice A, Messa P, Sinico RA. Low-dose rituximab is poorly effective in patients with primary membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2016 Jul 6. pii: gfw251.
5. Roccatello D, Sciascia S, Di Simone D, Solfietti L, Naretto C, Fenoglio R, Baldovino S, Menegatti E. New insights into immune mechanisms underlying response to Rituximab in patients with membranous nephropathy: A prospective study and a review of the literature. Autoimmun Rev. 2016 Jun;15(6):529-38.