Autori: Gaballo A 1, Gregorini M 1,2, Porta C 3, Pattonieri EF1,4, Grosjean F 1, Macarrone R1, Marinoni B5, Turco A5, Libetta C 1, 2 and Rampino T1
Affiliazioni: 1SC Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia e Università degli Studi di Pavia 2Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Università degli Studi di Pavia 3Oncologia Medica, IRCCS Fondazione Policlinico San Matteo, Pavia 4 Dottorato in Medicina Sperimentale, Università degli Studi di Pavia 5 SC Cardiologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia
Gli inibitori tirosin-chinasici sono farmaci utilizzati per il trattamento di svariate neoplasie, tra le quali il carcinoma renale a cellule chiare (RCC) metastatico; tra i principali effetti collaterali è segnalata la tossicità cardiaca acuta e cronica che si manifesta prevalentemente con una progressiva riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, mentre inferiore al 1-2% è la percentuale di casi di scompenso cardiaco congestizio o di franco infarto miocardico. Dato il peculiare meccanismo d’azioni di questi farmaci, è frequente l’associazione con l’ipertensione arteriosa, mentre aneddotici sono i casi di vasospasmo coronarico prolungato. Descriviamo il caso di un paziente di sesso maschile di anni 71 affetto da RCC metastatico, trattato dal Novembre 2012 all’Ottobre 2016 in prima linea con sunitinib (somministrato alla dose di 50 mg/dì per 4 settimane ogni 6) ed in seconda linea con Axitinib (5 mg b.i.d.) dall’Ottobre 2016 all’Aprile 2017. Alla luce della progressione di malattia veniva instaurata terapia con sorafenib – nell’ambito di un protocollo sperimentale, somministrato alla dose di 400 mg b.i.d.
Dopo soli 12 giorni dall’inizio del trattamento con sorafenib il pz veniva ricoverato per dolore stenocardico. All’ingresso in reparto il paziente si presentava iperteso (PA 180/100 mmHg), la frequenza cardiaca era 70 bpm ritmica, in assenza di alterazioni ECGgrafiche indicative di evento ischemico acuto. Per il possibile effetto cardiotossico di sorafenib il farmaco veniva sospeso e si eseguiva dosaggio della troponina e curva enzimatica che risultava alterata (basale TNI 0.1 ng/ml, dopo 6 ore TNI 1.7 ng/ml con picco massimo in terza giornata 22 ng/ml). La terapia medica con nitrato ev non riduceva i livelli degli enzimi miocardiospecifici e asisteva alla comparsa di alterazioni ECG indicative per evento ischemico a localizzazione antero-laterale; veniva quindi eseguita valutazione ecocardiografica che non evidenziava alterazioni della cinetica globale e segmentale, quindi coronarografia che documentava una stenosi sub-occlusiva ostiale sull’asse interventricolare anteriore (IVA)-diagonale, trattata mediante angioplastica coronarica percutanea e posizionamento di 2 stents medicati su IVA nel tratto medio e distale, con buona riperfusione del cuore. Il paziente presentava come unici fattori di rischio dislipidemia mista.
Mentre è nota e frequente l’ipertensione arteriosa come tossicità cardiovascolare da inibitori tirosin-chinasici, la sindrome coronarica acuta su stenosi pre-esistente o per vasospasmo coronarico è limitata a pochi casi aneddotici. Il meccanismo patogenetico che sostiene la tossicità coronarica sembrerebbe essere correlato da una parte all’attività antiangiogenica del farmaco, che determinerebbe una alterazione del microcircolo che agirebbe non solo inibendone la formazione, ma anche alterandone funzione e stabilità, come risultato di un danno enodteliale (1), dall’altro come un effetto tossico, diretto a livello dei mitocondri dei cardiomiociti, tale da determinare un ridotto inotropismo, un aumento del tasso di apoptosi, con sequenziale espressione di citochine e chemochine proinfiammatorie (2).
In un paziente con coronaropatia misconosciuta l’equilibrio clinico è sostenuto dalla presenza di circoli collaterali di compenso la cui compromissione indotta dal farmaco può slatentizzare la sintomatologia anginosa. E’ interessante sottolineare che il sorafenib sia, tra gli inibitori tirosin-chinasici, quello con il miglior profilo di sicurezza cardiaca (3). Il caso descritto vuole evidenziare come il profilo tossicologico di questa classe di farmaci sia ancora in parte ignoto, come il rischio cardiovascolare sia in realtà cumulativo (il paziente ha ricevuto in sequenza 3 farmaci potenzialmente, ancorchè diversamente cardiotossici) e come sia necessario avere linee guida condivise riguardanti la scelta del farmaco più appropriato sulla base del profilo di rischio individuale del paziente, per non dimenticare il problema dell’eventuale reintroduzione dell’inibitore tirosin-chinasico ad evento avverso risolto, una volta instaurata un’adeguata terapia.
Bibliografia:
1. Joerg Herrmann et al. Vascular Toxicities of Cancer Therapies- Circulation. 2016;133:1272-1289
2. Kimberly A. et al Effects of tyrosine kinase inhibitors on rat isolated heart function and protein biomarkers indicative of toxicity. J Pharmacological methods 2013
3. Tolcher AW, Cancer Chemother Pharmacol 2011;67:751-64