Autori: Pian M (1), Carraro M (1), Gerini U (1), Gropuzzo M (2), Toniutto P (3) , Bosco M (4), Masutti F (5), Boscutti G (1)
Affiliazioni: (1) S.C. Nefrologia e Dialisi, ASUITS Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Trieste (2) S.C. Nefrologia, Dialisi e Trapianto renale, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine (3) S.C. Clinica Medica, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Udine (4) S.C. Nefrologia e Dialisi, Azienda per l’assistenza sanitaria nr. 2 Bassa Friulana-Isontina (5) Clinica Patologie del Fegato, Azienda Sanitaria Universitaria Integrata di Trieste
Razionale
L’infezione da virus dell’epatite C (HCV) è correlata a ridotta sopravvivenza dei pazienti nefropatici, in particolare in quelli trapiantati renali e nei dializzati. L’utilizzo dei nuovi farmaci antivirali orali ad azione diretta (DAA) sta cambiando il management del trattamento dell’infezione da HCV nel nefropatico.
Lo scopo del presente lavoro è quello di valutare l’efficacia e la sicurezza dei DAA nei pazienti nefropatici cronici.
Materiali e Metodi
Nel nostro studio di coorte retrospettivo sono stati inclusi pazienti nefropatici cronici HCV+ provenienti da tre Centri nefrologici del Friuli Venezia Giulia sottoposti a terapia con i nuovi DAAs dal momento dell’introduzione in Italia dei nuovi farmaci antivirali (quindi dal 6/12/2014, data di approvazione del Sofosbuvir da parte dell’AIFA) fino ad agosto 2017. Il nostro campione include: portatori di trapianto renale (n=4), pazienti in dialisi (n=1), pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) in terapia conservativa (n=1).
I pazienti sono stati selezionati nel rispetto dei criteri AIFA di prescrivibilità dei farmaci antivirali. La scelta del DAA più indicato per il paziente e la durata del trattamento (12 o 24 settimane) si basava sul tipo di genotipo virale, sulla gravità della malattia epatica e sulla disponibilità dei DAAs. A discrezione del medico prescrittore l’utilizzo o meno della Ribavirina (prescritta in base al peso del paziente).
Risultati
I pazienti sono stati trattati per un totale di 12 settimane, compreso il paziente in trattamento peritoneale che presentava malattia epatica più avanzata, terminando tutti il protocollo terapeutico ed effettuando il follow-up a 12 settimane.
Tutto il campione era affetto da HCV genotipo 1. Un pregresso tentativo di eradicazione del virus C dell’epatite era stato effettuato in 3 dei 4 pazienti trapiantati e nel paziente in trattamento sostitutivo peritoneale, in assenza di risultato.
I pazienti trapiantati hanno assunto Sofosbuvir e terapia adiuvante con Ribavirina, tre di essi Sofosbuvir in associazione con Ledipasvir (Harvoni®) ed un paziente in associazione con Simeprevir. La terapia immunosoppressiva di mantenimento di tali pazienti prevedeva, oltre allo steroide, Tacrolimus in tre casi e Azatioprina in un caso. Inoltre in due pazienti il Tacrolimus si associava a terapia con Micofenolato Mofetile.
Il paziente in dialisi è stato trattato con Ombitasvir/Paritaprevir-Ritonavir (Viekirax®) e Didasabuvir (Exviera®).
La paziente con IRC in trattamento conservativo ha assunto Sofosbuvir/Ledipasir (Harvoni®) in associazione con Ribavirina.
In seguito all’inizio dei DAAs, la viremia si riduceva rapidamente in tutti i casi trattati, azzerandosi ai controlli successivi (eseguiti con cadenze mensili dalla 4^ settimana di terapia) e mantenendosi negativi nel prosieguo (SVR4) in tutto il campione.
Nonostante l’assunzione continuativa di farmaci immunosoppressori, anche nei pazienti trapiantati si è rapidamente ridotta la viremia con negativizzazione a poche settimane dall’inizio dei DAAs. La SVR24 è stata raggiunta in tutti i soggetti trapiantati, indipendentemente dal regime antivirale utilizzato. In 2 dei 3 pazienti trapiantati in terapia con Ribavirina, si manifestava anemia legata a questo farmaco, con necessità di riduzione posologica della stessa ed aumento della dose di ESA in un caso e necessità trasfusionale nell’altro, poi rientrata e stabilizzata in entrambi i soggetti.
In tutti i pazienti trapiantati in terapia con Tacrolimus (n=3), è stato necessario effettuare una singola rimodulazione della posologia di tale farmaco con incremento del dosaggio per il raggiungimento del target terapeutico. Non vi sono da segnalare ulteriori interazioni con altri immunosoppressori assunti dai pazienti (azatioprina, micofenolato mofetile o acido micofenolico, steroidi).
In tutti i pazienti trapiantati la funzione renale si è mantenuta stabile in tutto il periodo terapeutico e nel follow up successivo. Non vi sono state evidenze di rigetto acuto del graft.
Nella paziente con IRC in trattamento conservativo, dopo una rapida negativizzazione della viremia già in seconda settimana dall’inizio degli antivirali, si assisteva a relapse della viremia alla 12^ settimana post-terapia ed è al momento in attesa di iniziare nuovo ciclo di trattamento con un altro DAA (Zepatier®- 50 mg di Elbasvir e 100 mg di Grazoprevir-).
Per quanto concerne il paziente in dialisi peritoneale, è stata raggiunta la SVR12 e SVR24 in assenza di effetti avversi clinicamente significativi.
Segnaliamo peggioramento della funzione renale nella paziente con IRC in trattamento conservativo: vi è stato incremento della creatinina ai controlli ematochimici eseguiti a 4 settimane dall’inizio della terapia antivirale (creatininemia da 1,98 mg/dl pre-trattamento a 2,72 mg/dl in 4^ settimana dall’inizio di DAAs). Il dato di funzione successivamente rientrava ai valori pre-trattamento (creatininemia pari a 2,1 mg/dl al controllo successivo) mantenendosi stabile anche nei controlli successivi e nel follow up post-trattamento. Non vi è stato approfondimento diagnostico con esecuzione di ulteriori esami ematochimici, in particolare dell’esame urine ed emocromo con formula, né di biopsia renale, volti ad escludere un’eventuale tossicità renale acuta dei DAAs (eventuale nefrite tubulo-interstiziale acuta). La prosecuzione del farmaco in assenza di ulteriore peggioramento della funzione renale con rientro successivo ai valori baseline ci ha permesso comunque di escludere, ad una nostra analisi, una nefrotossicità acuta da Sofosbuvir. Il peggioramento veniva correlato infatti dai Colleghi che avevano in cura la paziente ad eccessiva diuretizzazione. Non abbiamo pertanto, nella nostra casistica, dati a supporto di una nefrotossicità da Sofosbuvir descritta recentemente in letteratura (Wanchoo R et al. 2016; Bunnell KL et al. 2016).
Conclusioni
Dai dati emersi dalla nostra casistica i regimi terapeutici con DAAs appaiono efficaci e sicuri nel trattare l’infezione da HCV nei pazienti nefropatici cronici. Gli effetti avversi sono risultati minimi e l’anemia, correlata alla Ribavirina, risulta essere il principale. Tuttavia, in nessun caso la terapia è stata interrotta precocemente per l’insorgenza di eventi avversi.
E’ indubbia la necessità di un follow up a lungo termine dei pazienti trattati, al fine di poter capire il reale impatto della terapia antivirale su un eventuale miglioramento clinico e gestionale delle complicanze extraepatiche dell’infezione da HCV.
Bibliografia:
Bunnell KL, Vibhakar S, Glowacki RC, Gallagher MA, Osei AM, Huhn G. Nephrotoxicity associated with concomitant use of ledipasvir-sofosbuvir and tenofovir in a patient with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus coinfection. Pharmacotherapy. 2016;36:e148–53.
Wanchoo R, Thakkar J, Schwartz D, Jhaveri KD. Harvoni (Ledipasvir With Sofosbuvir)-Induced Renal Injury. Am J Gastroenterol 2016; 111: 148-149 [PMID: 26785666 DOI: 10.1038/ajg.2015.391]