Autori: Lorenzo A. Calò (1), Gianni Carraro (2), Verdiana Ravarotto (3), Marianna Alessi (4), Matteo Rigato (5), Elena Naso (6), Laila Qassim (7), Luciana Bonfante (8)
Affiliazioni: (1,2,3,4,5,6,7,8) Dipartimento di Medicina, Nefrologia, Università degli Studi di Padova, Azienda Ospedaliera di Padova
La malattia di Fabry (FD) è causata da un’insufficente attività dell’enzima alpha-galattosidasi A (α-GalA) ed è caratterizzata da un progressivo accumulo di globotriaosylceramide (Gb3) e altri glicosfingolipidi in diversi organi. Le implicazioni cliniche sono principalmente cardiocerebrovascolari e renali (infarto del miocardio, ictus, malattia renale cronica) che si presentano nonostante la terapia di sostituzione enzimatica.
E’ stato dimostrato che l’accumulo di Gb3 induce stress ossidativo (OxSt) valutato come aumento di isoprostani e metabolismo dell’ossido nitrico (NO). Poiché lo OxSt ha un ruolo primario nell’induzione del rimodellamento cardiovascolare-renale, abbiamo valutato “ex-vivo” in 10 pazienti FD attraverso un approccio biologico molecolare, lo stato dello OxSt in termini di espressione proteica di p22phox (subunità della NADPH ossidasi, essenziale per l’induzione di OxSt) e di HO-1 (protettiva dallo OxSt e antinfiammatoria). Abbiamo inoltre valutato lo stato di fosforilazione di ERK1/2, effettore dello OxSt per il rimodellamento cardiovascolare-renale e quello di myosin phosphatase target protein (MYPT)-1, marker dell’attività di Rho kinase (ROCK), che è profondamente coinvolta nel signaling dello OxSt per l’induzione di rimodellamento cardiovascolare-renale.
Rispetto ad un gruppo di soggetti sani, l’espressione proteica di p22phox dei pazienti FD è risultata maggiore (1.04±0.122 vs 0.48±0.05 p=0.01) mentre l’espressione proteica di HO-1 significativamente minore (8.57±1.03 vs 14.03±1.60 p=0.02). Lo stato di fosforilazione di MYPT-1 è più elevato nei pazienti FD (1.79±0.23 vs 1.06±0.13, p<0.05) mentre la fosforilazione di ERK1/2 è significativamente inferiore (0.91±0.08 vs 1.53±0.17; p=0.004).
Questi dati nei pazienti FD dimostrano l’attivazione di proteine correlate allo OxSt e la riduzione di HO-1, supportando pertanto a livello molecolare nei pazienti FD la presenza dello OxSt e la riduzione delle difese antiossidanti. L’impatto del signaling dello OxSt sul rimodellamento cardiovascolare-renale è chiaramente dimostrato dall’attivazione della pathway RhoA/ROCK come dimostra la maggiore fosforilazione di MYPT-1, mentre la fosforilazione di ERK1/2 non sembra essere coinvolta.
In conclusione, il nostro studio dimostra a livello molecolare che lo OxSt è attivato nei pazienti FD e potrebbe contribuire al rimodellamento cardiovascolare-renale di tali pazienti attraverso l’attivazione del signaling di ROCK. La prevenzione dello OxSt potrebbe quindi essere un utile intervento additivo per la prevenzione del rimodellamento cardiovascolare-renale nei pazienti FD.
Bibliografia: