Autori: Manganaro M.1, Brezzi B.1, Turello E.1, Storace G.1, Re P.2, Schizzi R.3, Rouhanifar H.4, Pica S.5, Audo A.6, Piovano PL.7
Affiliazioni: SS.CC Nefrologia e Dialisi1, Anatomia Patologica2, Radiologia3, Medicina Nucleare4, Cardiologia5, Cardiochirurgia6 e Oncologia7; Azienda Ospedaliera “Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo”, Alessandria.
CASO CLINICO
Un 71enne con storia di ipertensione arteriosa e pre-esistente modesta riduzione del GFR giunse casualmente alla nostra osservazione per insufficienza renale oligoanurica e iperkaliemica, a volumetria renale conservata, ascrivibile a disidratazione occorsa in corso di assunzione di diuretici, anti-aldosteronici, ACE-i e FANS. L’acuzie regredì dopo temporanea sospensione dei farmaci in uso, reidratazione e esecuzione di 3 sedute dialitiche, ma emerse che, nell’arco del precedente biennio, a seguito della comparsa di malessere, astenia e dispnea da sforzo, numerosi accertamenti strumentali avevano evidenziato un complesso quadro patologico rimasto privo di conclusioni diagnostiche: ecocardio con ipocinesia del VS, moderata dilatazione delle cavità atriali e del VD, lieve ipertensione polmonare (36 mmHg); TC toraco-addominale (1-3) con infiltrato mediastinico posteriore, addensamento polmonare paravertebrale posteriore destro, versamento pleurico bilaterale, ampliamento dei piani di clivaggio pericardiaci e ispessimento degli strati esterni della parete aortica, infiltrato solido disomogeneo dai pilastri diaframmatici sino in sede retroperitoneale, perirenale (cavità escretrici non dilatate, ma avvolte a manicotto) e peripancreatica, con interessamento della radice del mesentere e del mesosigma, ispessimenti nodulari linfonodali e avvolgimento dei principali tronchi vascolari; PET-TC (4) con moderato up-take mesogastrico e modesti accumuli pleuro-polmonari; markers neoplastici e esami immunologici erano negativi e multiple biopsie laparoscopiche avevano escluso la natura neoplastica, linfomatosa o tubercolare dell’infiltrato mostrando solo una flogosi a componente istiocitaria (15). A quel punto, approfondimenti da noi richiesti sugli stessi campioni bioptici evidenziarono la positività per CD68 (16), con S100 +- e CD1a negativo e con presenza della mutazione BRAF V600E; altre mirate indagini mostrarono anche lesioni osteoaddensanti diafiso-metafisarie delle ossa lunghe (5-6) ipercaptanti alla Tc99-scinti ossea (7), presenza di tessuto patologico a livello delle cavità orbitarie (8), delle zone perivascolari dei tratti intracranici delle arterie vertebrali, del profilo del dorso sellare e del clivus (9-11), presenza alla cardioRM di tipico enhancement contrastografico della parete aortica (12-14) e di focale ispessimento dell’auricola destra con iperintensità di segnale nelle sequenze T2w e in quelle di Late gadolinium enhancement (17-20). Sussistevano quindi i criteri istologici e clinico-radiologici per la diagnosi di ECD.
ERDHEIM-CHESTER DISEASE (o istiocitosi sclerosante poliostotica)
La ECD, così definita perchè il primo caso fu descritto nel 1930 da William Chester, borsista americano presso l’Istituto di Anatomia Patologica di Vienna diretto da Jacob Erdheim, è una rara, ma emergente patologia multisistemica (circa 750 casi ora riportati in Letteratura), spesso misconosciuta o gravata da ritardo diagnostico, con aberrante produzione di istiociti “non Langerhans” (macrofagi fagocitanti l’antigene che esprimono il CD68), e loro successivo accumulo, sia osseo che extraosseo (infiltrazione e fibrosi del connettivo, dell’adipe e dei tessuti perivascolari di svariati distretti corporei), destinato a indurre osteosclerosi e disfunzione degli organi coinvolti. Lo scheletro è interessato nel 90% dei casi (addensamenti metafiso-diafisari bilaterali e simmetrici delle ossa lunghe), con dolore nella metà di essi; altre lesioni possono interessare il SNC (diabete insipido, atassia cerebellare, panipopituitarismo, papilledema), l’apparato cardiovascolare, cute, retroperitoneo, orbite e polmoni. La diagnosi si basa sul rilievo istologico di infiltrazione di istiociti schiumosi con fibrosi, positività del CD68 e negatività del CD1a, insieme con i segni clinico-radiologici caratteristici della malattia. Nella maggioranza dei casi, in sede di lesione, è presente anche la mutazione V600E di BRAF, oncogene che codifica per una protein-chinasi del sistema intracellulare a cascata denominato RAS/RAF/MEK/ERK che trasmette i segnali regolanti la proliferazione e la differenziazione cellulare. La ECD colpisce l’età adulta (40-70 anni), anche se sono riportati rari casi pediatrici, con lieve prevalenza per il sesso maschile. E’ oggi ritenuta conseguenza di un’intensa risposta T-linfocitaria, con produzione di citochine infiammatorie, a un sottostante processo neoplastico mieloide clonale. Va distinta dalle istiocitosi “a cellule di Langerhans” (o istiocitosi “X”), che possono avere clinica simile, ma che, in sede di lesione, esprimono gli antigeni CD1a, CD207 e S100 e non il CD68, nonché dalle altre forme di istiocitosi “non Langerhans” (linfoistiocitosi emofagocitica, malattia di Rosai-Dorfman e xantogranuloma giovanile) che hanno clinica differente, non hanno la mutazione BRAF e colpiscono l’età pediatrica o il giovane adulto. Le lesioni infiltrative della ECD vanno inoltre poste in diagnosi differenziale con la fibrosi retroperitoneale idiopatica, la malattia IgG4-correlata, l’arterite di Takayasu, la poliangioite granulomatosa, le infiltrazioni tumorali o linfomatose, le infezioni micobatteriche e altro ancora. Decorso e prognosi variano da forme asintomatiche (più rare) a forme multisistemiche potenzialmente letali, severe soprattutto quando coinvolto il SNC. Al momento non vi sono terapie definitivamente approvate: linee guida internazionali suggeriscono l’uso in prima linea dell’alfaIFN (o della sua forma peghilata), primo farmaco rivelatosi in grado di migliorare la sopravvivenza (sopravvivenza media pre-IFN = 19,2 mesi; sopravvivenza con alfaIFN = 96% a 1 anno, 68% a 5 anni) e, in seconda linea, di numerosi altri farmaci quali i nuovi analoghi delle purine (cladribina), gli inibitori dell’IL-1 (anakinra), dell’IL-6 (tocilizumab), delle kinasi (imatinib), del TNFalfa (infliximab) o di mTOR (sirolimus) risultati efficaci in singoli casi o piccole serie di pazienti, anche se spesso non in quelli con interessamento cardiaco e/o del SNC. Sono ora in corso studi per valutare se, la più promettente somministrazione orale di BRAF-inibitori (vemurafenib, dabrafenib), sola o associata a MEK-inibitori (cobimetinib, trametinib), seppure ad alto costo, possa ritenersi più efficace e anche ben tollerata nel lungo periodo.
FOLLOW UP DEL CASO CLINICO
A 6 mesi dall’avvio del trattamento con 180 mcg/settimana sc di alfaPEG-IFN, il nostro paziente ha mostrato buona tolleranza alla terapia, stabilizzazione delle lesioni infiltrative in tutti gli ambiti e lieve riduzione del tessuto patologico perivasale a livello del tratto intracranico delle arterie vertebrali, nonché riduzione del 30% dell’intensità dell’uptake osseo del tracciante scintigrafico. A 12 mesi, invece, pur in assenza di peggioramenti, e nonostante una riduzione dei livelli plasmatici di cromogranina A (marker di danno cardiovascolare), non si è più osservata alcuna ulteriore riduzione degli accumuli patologici e quindi, anche alla luce della comparsa di intenso prurito, si è optato per la sospensione dell’IFN e per l’avvio di vemurafenib.
DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
La ECD è una rara malattia infiltrativa istiocitaria, che può indurre multiple e progressive disfunzioni d’organo, importante da riconoscere: pur in assenza di una terapia definitivamente approvata, esistono infatti cure di possibile efficacia che, soprattutto se instaurate precocemente, possono prolungare la sopravvivenza e migliorare la qualità di vita dei pazienti. Il caso giunto alla nostra osservazione e subito riconosciuto, anche se a ormai due anni di distanza dalla comparsa dei primi sintomi, pone l’accento sulla necessità che, nella diagnostica differenziale della patologia infiltrativa del retroperitoneo, venga tenuta in maggior considerazione anche questa eventualità.
Bibliografia: