Autori: Marco Simonini (1), Chiara Lanzani (1), Rossella Iatrino (1), Elena Bignami; (2) Nunzia Casamassima (1); Lorena Citterio (1); Roberta Meroni (2); Laura Zagato (1); Alberto Zangrillo (2); Ottavio Alfieri (3); Simone Fontana (1); Simona Delli Carpini (1), Elisabetta Messaggio (1), Elena Brioni (1), Giacomo Dell’Antonio (4), John Hamlyn (5), Paolo Manunta (1)
Affiliazioni: (1) IRCCS Ospedale San Raffaele, Unità di Genomica delle Malattie Renali e Ipertensione – Università Vita Salute San Raffaele, Cattedra e Scuola di Specializzazione in Nefrologia, Milano; (2) IRCCS Ospedale San Raffaele, Unità di Anestesia e Rianimazione – Università Vita Salute San Raffaele, Milano; (3) IRCCS Ospedale San Raffaele, Unità di Cardiochirurgia – Università Vita Salute San Raffaele, Milano; (4) IRCCS Ospedale San Raffaele, S.zio Anatomia e Istologia Patologica, Milano; (5) University of Maryland School of Medicine, Departments of Physiology, Baltimore, USA
BACKGROUND. I meccanismi molecolari responsabili dello sviluppo del danno glomerulare nella nefroangiosclerosi rimangono in gran parte sconosciuti. La ouabaina endogena (EO) è stata proposta come biomarker predittore di insufficienza renale acuta (IRA), nonché come effettore di danno glomerulare in ratti ipertesi sodio-sensibili. La Lanosterolo Sintasi (LSS) è un enzima chiave sia nella sintesi dell’EO, sia nella biologia del podocita codificando per il colesterolo costituente chiave della membrana cellulare. Questo lavoro indaga l’associazione tra polimorfismi del gene LSS, il decadimento della funzione renale e lo sviluppo di IRA.
METODI. Le varianti genotipiche della LSS sono state studiate in tre diverse condizioni. 1) contenuto renale di EO: è stata analizzata la quantità corticale e midollare di EO; 2) uno studio prospettico di 338 soggetti ipertesi naïve (f 162, m 176, età 44,5 aa, osservazione 5,34±0,24 anni, range 1-20). Sono stati arruolati in uno studio di follow-up, durante il quale la pressione arteriosa è stata mantenuta a valori <140/90 mmHg, studiando le variazioni della funzionalità renale; 3) una coorte di 1097 pazienti sottoposti ad interventi cardiochirurgici in elezione per uno studio prospettico osservazionale, con lo scopo di indagare la predisposizione genetica allo sviluppo di IRA.
RISULTATI. Tra i genotipi LSS, i soggetti con variante LSS AA mostrano un maggior contenuto di EO nella corticale renale (2,14 ± 29 ng/g) rispetto ai reni di pazienti LSS CC (1,25 ± 0,08 ng/g; p=0,0009). Lo studio di follow-up ha mostrato una caduta della funzionalità renale nel tempo correlata al genotipo. I pazienti LSS AA mostrano un maggior decadimento di eGFR rispetto ai CC (AA -2,02 ± 1,22 vs CC 2,24 ± 0,76 ml/1,73 m2/anno; p=0,027), nonostante valori pressori simili. Allo stesso modo, l’incidenza di IRA a seguito di chirurgia cardiovascolare è stata maggiore tra gli individui LSS AA, e proporzionale al numero di alleli A (AA 30,7% vs AC 26% vs CC 17,4%; p=0,001).
INTERPRETAZIONE. I nostri risultati dimostrano che il polimorfismo del gene LSS sia alla base di un meccanismo di danno renale EO-mediato e possa condizionare il contenuto podocitario di colesterolo. La stratificazione del rischio basata su LSS potrà essere usata in ambito pre-operatorio per il riconoscimento e il management tempestivo dell’insufficienza renale acuta.
Bibliografia: