Introduzione
La sindrome autoimmune linfoproliferativa (ALPS) (Figura 1) (Canale Smith 1967 [1]) è una malattia identificata alla fine degli anni ’60 che colpisce sia bambini che adulti, in cui un difetto genetico a carico di geni che codificano per proteine coinvolte nella morte cellulare programmata, o apoptosi, porta a una disregolazione dell’omeostasi dei linfociti (Bleesing 2003 [2]). Le linee guida per una corretta diagnosi sono state tracciate solamente nel 2009 durante il primo convegno mondiale a lei dedicato a Bethesda, negli Stati Uniti (Oliveira et al 2010 [3] (full text)). Si stima che l’ALPS colpisca una persona ogni milione, sia bambini che adulti, ma l’epidemiologia in Italia non è nota proprio perché la malattia è poco studiata. Quindi pazienti che ne sono affetti potrebbero essere in cura per altre malattie. Sempre più casi sono diagnosticati in età adulta.
Si osservano splenomegalia, linfoadenomegalia, manifestazioni di autoimmunità per lo più ematologiche e aumento della popolazione normalmente scarsa di linfociti T doppi negativi (DNT = linfociti T che non esprimono sulla loro superficie né antigeni di differenziazione CD4 né CD8) (Magerus-Chatinet et al 2009 [4] (full text)). I linfociti dei pazienti coltivati in vitro in presenza di uno stimolo pro-apoptotico risultano resistenti alla morte cellulare se comparati a cellule ottenute da individui sani.
In un soggetto affetto da ALPS l’apoptosi (Figura 2) non funziona come dovrebbe e questo comporta un accumulo di linfociti T e B nei linfonodi, nel fegato e nella milza. Talora i linfociti B invece di costruire anticorpi specifici per un germe, sintetizzano anticorpi contro piastrine, globuli rossi e altre cellule e questo è causa di malattie autoimmuni. Gli anticorpi aderiscono alle piastrine e ai globuli rossi, i quali vengono sequestrati dalla milza che deve lavorare di più per eliminare le cellule adese. Questo è il motivo per cui la milza assume dimensioni anomale.
Molti pazienti con ALPS hanno mutazioni in un gene chiamato TNFRSF6 (gene del recettore del tumor necrosis factor membro della superfamilia 6). Questo gene codifica per il recettore cellulare di superficie Fas-coinvolto nella via principale di apoptosi dei linfociti T maturi. (Neven et al. 2011 [5] (full text))
È stato finora identificato un unico gene coinvolto, il gene FAS, codificante per una proteina coinvolta nel processo di apoptosi. Possono esserci mutazioni causali anche in Fas ligando e caspasi 10. La malattia si trasmette in maniera autosomica dominante a penetranza incompleta. Si manifesta cioè in individui che abbiano ereditato anche una sola copia del gene mutato da uno solo dei genitori, ma non sempre la presenza di questa copia mutata causa la comparsa dei sintomi (Figura 3).
Non tutte le persone con ALPS hanno gli stessi sintomi (Figura 4). Talora la sintomatologia è sfumata.
È stato osservato che i pazienti con mutazioni germinali nella porzione del gene che codifica per il dominio intracellulare della proteina Fas (la più frequente singola causa genetica di sindrome linfoproliferativa autoimmune) presentano un significativo aumento del rischio di sviluppare linfoma di Hodgkin o linfoma non-Hodgkin. (Price et al. 2014 [6] (full text))
I maggiori determinanti di morbilità e di mortalità dell’ALPS sono stati: gravità della malattia autoimmune, milza iperproduttiva (ipersplenismo), sepsi correlata all’inefficienza della milza o alla sua asportazione (asplenia) ed il rischio di linfoma.
Descrizione del caso
Si tratta di un ragazzo di 22 anni giunto alla nostra osservazione per shock settico con insufficienza multiorgano e necessità di dialisi.
In anamnesi autismo dall’età di 3 anni e obesità grave.
SETTEMBRE 2014 rash cutaneo, risoluzione con terapia topica, diagnosi di sindrome mani-piedi-bocca.
APRILE 2015 febbre, diagnosi di bronchite; assume moxifloxacina per cinque giorni senza beneficio. Poi algie al ginocchio sinistro (lievemente arrossato), linfoadenopatie ascellari, inappetenza e persistenza di febbre. Rx torace e ecografia addome normali. ANA positivi 1:640. Infettivologo pone il sospetto di malattia autoimmune, prescrive diclofenac per una decina di giorni.
MAGGIO 2015 ricovero per persistenza di febbre con linfoadenopatie, ingravescente e non responsiva a antibiotici e antipiretici, afte al cavo orale, dubbio episodio di macroematuria, con esami colturali negativi, positività ANA, lieve anemia (Hb 10,8 g/dl), neutropenia (leucociti 3910-2850/mm3) e piastrinopenia (171000/mm3), ipergammaglobulinemia policlonale, aumento indici di flogosi (PCR 5, VES 53), aumento di LDH e transaminasi, ferritina molto elevata 16850 ng/ml, beta2microglobulina 7,11 mg/l, iperglicemia, Hb glicata 7,6%, ipertrigliceridemia, procalcitonina 2,89 ng/ml, Crs 0,89 mg/dl, Widal-Wright e markers epatite negativi, ASLO negativo, HIV, Borrelia, Parvovirus, Legionella, Micoplasma tutti negativi (infezione pregressa Epstein-Barr Virus e presenza di IgM Herpes Simplex Virus). Ecocardio transtoracico normale. Assume diclofenac e novalgina e avvia azitromicina, piperacillina/tazobactam e aciclovir, diltiazem e eparina a basso peso molecolare.
La TC mostrava linfoadenopatie a livello laterocervicale, retroangolomandibolare e addominale, alcune adenopatie a livello dell’ilo splenico max 14 mm, tra coda pancreas e surrene sin 24 mm, retrocavale 19 mm, interaorto-cavale e preaortica 23 mm, para-aortica sin 11 mm, iliaca comune e esterna bilateralmente 16 mm, alcune anche lungo ventaglio mesenteriale, con minimo ispessimento del mesentere stesso in sede infraduodenale, parenchima epatico di dimensioni discretamente aumentate in toto, milza regolare con milza accessoria di 12 mm al margine splenico mesiale, modesta componente fluida a livello fascia renale anteriore sinistra.
Veniva trasferito in rianimazione per shock settico, insufficienza multiorgano con necessità di dialisi continua e sospetto linfoma. Aspirato midollare e BOM non indicative di linfoma (aspirato: linfociti 21%, monociti 3%, cellule mieloidi 36% – lieve riduzione cellule CD3+, moderato incremento CD19+, scarsa presenza NK, inversione rapporto CD4+ CD8+, popolazione B normale, non restrizione clonale, mieloblasti < 0,5%, 1% PC, significativa riduzione quota granulocitaria – BOM: moderato incremento della quota linfoide, midollo disemopoietico, cellularità 30%). ANA sempre positivi pattern omogeneo, ENA positivi SSA, antiDNA ai limiti superiori, poi nei limiti di norma, ANCA neg, C3 e C4 normali, CRIO assenti, IgE normali, CMVDNA negativo, EBVDNA < 110 copie/ml, antifosfolipidi negativi, TSH 7,53 mIU/l, anti TG e antiTPO negativi, antimitocondrio, muscolo liscio e LKM neg, aptoglobina normale, schistociti assenti, Coombs negativo, B12 520 pg/ml.
Invio prelievo a Novara laboratorio prof. Dianzani per ricerca linfociti T doppi negativi, risultati in alta percentuale (5,8%) e test di apoptosi, risultato dopo 3 settimane positivo (84,5%).
Veniva avviato steroide a basse dosi 1 mg/kg/die con beneficio. Successiva graduale ripresa della funzionalità renale, normalizzata, con iperfiltrazione (diabete mellito con necessità di terapia insulinica), svezzamento dal respiratore. Terapia antibiotica e antimicotica su indicazione dell’infettivologo Sedimento urine: cilindruria jalina e granuloematica, ematuria, proteinuria 1,5 g/die, parzialmente selettiva.
Successivo nuovo peggioramento dell’insufficienza respiratoria con ripresa della ventilazione invasiva, nuovo rialzo febbrile; riduzione dell’emoglobina fino a 6,4 g/dl, in assenza di perdite ematiche, riduzione delle piastrine a 69000/mm3 e dei globuli bianchi ai limiti inferiori, test di Coombs negativo. Positività KPC in emocoltura, coltura CVC, E.coli multiresistente aspirato tracheo bronchiale, candida parapsilosis in emocoltura, stafilo epidermidis multiresistente in emocoltura, enterococcus faecium multiresistente in emocoltura. Prosegue con carbapenemico, tigeciclina e colimicina. Viene aumentata la dose di steroide a 2 mg/kg/die.
La TC mostra circoscritte alterazioni densità parenchimale a tipo vetro smerigliato di entrambi i lobi polmonari superiori e lobo inferiore sinistro, addensamento con broncogramma aereo segmento posterobasale lobo inferiore destro e segmento posterobasale lobo inferiore controlaterale, in prima ipotesi da manifestazioni flogisticodisventilative, modesta falda di versamento pleurico bilaterale spessore massimo 1 cm a destra. Falda di versamento periepatico perisplenico fino allo scavo pelvico, imbibizione fluida tessuti molli sottocutanei, lieve riduzione adenopatie descritte all’ilo splenico da 14 a 10 mm, tra pancreas e surrene da 24 a 18 mm, retrocavale da 19 a 11 mm, interaortocavale e preaortica da 23 a 17 mm, paraaortica sin da 11 a 8 mm, iliaca comune e esterna bilateralmente 10 mm.
Progressiva successiva lenta ripresa delle condizioni generali, risoluzione delle infezioni, svezzamento dal respiratore, ripresa alimentazione graduale.
GENETICA (FAS, FAS ligando, caspasi 10 e 8, NRAS, KRAS) (Brescia): assenti mutazioni di tali geni, non escludibile mutazione a regioni regolatorie, o delezioni intrageniche in eterozigosi.
LUGLIO 2015 trasferito in reparto di Rieducazione Funzionale con importante deficit stenico agli arti superiori e paraplegia agli arti inferiori: Guillain Barrè o critical illness polyneuropathy?
Sindrome clinica, studio elettrofisiologico, esame del liquor depongono per una sindrome di Guillain Barrè. Non viene trattato con plasmaferesi ma con Ig vena con immediato beneficio.
Nuovamente trasferito in Fisiatria: progressiva ripresa della deambulazione. Scalaggio rapido dello steroide.
OTTOBRE 2015 dimesso dalla Fisiatria con 10 mg deltacortene e ulteriore programma di scalaggio. Cammina con deambulatore. Funzione renale normale, Crs 0,67 mg/dl, emocromo normale, ferritina normale, PCR 0,56, Hb 16,2 g/dl, 200000/mm3 piastrine, 3900/mm3 leucociti, ANA + 1:640, anti DNA negativi, proteinuria spot 0,14, esame urine normale, iperuricemia.
NOVEMBRE 2015 broncopolmonite. Riavvia terapia antibiotica. Riscontro di stenosi trachea III medio prossimale C7-D1 diametro 3-4 mm per 15 mm di lunghezza da precedente intubazione orotracheale. Esegue dilatazione della trachea (con buon risultato). Dose di steroide 5 mg al giorno, mai ulteriormente ridotto né sospeso per ricomparsa di febbre con tosse poco produttiva.
GENNAIO 2016 cammina con molle di codville, ha aumentato lo steroide a 10 mg/die per ricomparsa di rialzo febbrile; condizioni generali in ripresa con aumento del peso corporeo. Creatininemia 0,6 mg/dl, emocromo normale, proteinuria spot 0,07, C3 e C4 normali, Hb glicata normale, PCR 0,23, esame urine normale, ANA + 1:80 granulare, antiDNA negativi. Riduce lo steroide da 10 a 7,5 mg al giorno.
MARZO 2016 ripresa completa della deambulazione, emocromo normale, Creatininemia 0,67 mg/dl, esame urine normale. Scalaggio più lento dello steroide: 5/7,5 mg a giorni alterni.
SETTEMBRE 2016 alla riduzione ulteriore dello steroide ricomparsa di piastrinopenia. Viene preso in considerazione l’uso del micofenolato come steroid-sparing agent.
Discussione del caso
ALPS è una condizione molto rara, in genere diagnosticata in età infantile, tuttavia sempre più casi sono oggi riconosciuti anche in età adulta.
Il caso da noi osservato si è presentato con uno dei quadri clinici più gravi possibili della sindrome: uno shock settico con insufficienza multiorgano. Il primo sospetto era stato quello della malattia linfoproliferativa (riscontro TC di linfoadenopatie, epatomegalia, milza accessoria), che veniva esclusa dall’agoaspirato e dalla biopsia osteomidollare. La linfoproliferazione non maligna, insieme alla storia precedente il grave evento suggestiva per una patologia autoimmune (il rash cutaneo è descritto, così pure le algie articolari, la febbre non responsiva alle terapie antibiotiche e agli antipiretici, con esami colturali tutti negativi, gli ANA positivi con antiDNA negativi, le alterazioni della crasi ematica, l’ipergammaglobulinemia policlonale) ponevano il sospetto di ALPS.
La diagnosi di ALPS si basa su riscontri clinici, anomalie di laboratorio tra cui deficit di apoptosi in vitro Fas-mediata, la presenza di alfa/beta cellule T doppio-negative (DNT), e l’identificazione di mutazioni nei geni rilevanti per la via Fas dell’apoptosi compresi Fas, Fas ligando, e caspasi 10 (FAS, FASLG, e CASP10). Una nuova serie di criteri diagnostici è stata pubblicata nel 2010 (Figura 5) (Oliveira et al 2010 [3] (full text)
L’esecuzione tempestiva, prima dell’avvio della terapia steroidea, della determinazione della percentuale di linfociti T doppi negativi, insieme al test di apoptosi, rafforzava il sospetto clinico.
L’avvio della terapia steroidea a basse dosi portava ad un sensibile miglioramento delle manifestazioni autoimmuni della malattia, mentre l’andamento dell’interessamento renale pareva più riconducibile allo shock settico che non ad un processo immunologico come segnalato in letteratura (Kanegane et al 2003 [7]).
I sintomi neurologici rilevati successivamente risultavano anch’essi compatibili con una delle possibili manifestazioni autoimmuni della sindrome (Guillain-Barrè) e si risolvevano con la somministrazione di Ig vena.
La ricerca delle mutazioni genetiche ad oggi note è risultata negativa, come accade nel 20-30% dei casi diagnosticati.
La più recente ricomparsa della piastrinopenia ci ha indotti a considerare la sostituzione dello steroide con altro immunosoppressore (micofenolato) soprattutto per evitare le complicanze legate alla terapia corticosteroidea protratta.
Conclusioni
Recenti studi hanno dimostrato che ALPS può essere più frequente di quanto si pensasse, con aumento delle diagnosi in età adulta, come nel caso da noi osservato.
Circa il 20-30% dei pazienti hanno difetti genetici non identificati (ALPS-U); altre mutazioni (RAS, CTLA4, LRBA, PI3Kinase, MagT1, STAT3) sono state osservate in quadri clinici simili all’ALPS (Takagi et al 2011 [8] (full text)) (Niemela et al 2011 [9] (full text)).
Le nuove informazioni hanno migliorato la conoscenza della malattia e nuove terapie sono state applicate con successo nei pazienti affetti (Li et al 2016 [10]).