Introduzione
La Malattia di Castleman è caratterizzata da linfadenopatia associata ad iperplasia linfoide angiofollicolare. Essa si distingue in localizzata, se interessa una singola stazione linfonodale, o multicentrica, se coinvolge più linfonodi. L’eziologia è ancora poco chiara, ma ci sono evidenze di un possibile coinvolgimento del virus HHV8. Questo virus si localizzerebbe negli immunoblasti e nei linfociti B CD20+ ed indurrebbe la produzione di un omologo virale dell’Interleuchina 6 (IL 6), coinvolta nella regolazione della risposta immuno-infiammatoria e dell’emopoiesi. La forma multicentrica della Malattia di Castleman è rara ma sempre sintomatica, con perdita di peso, febbre, poliadenopatie periferiche, epato-splenomegalia, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatie, gammapatia monoclonale, alterazioni cutanee) ed, in alcuni casi, Sarcoma di Kaposi. L’interessamento renale è poco comune e molto eterogeneo. Sono descritti anche svariati casi associati ad infezioni da HIV.
Caso clinico
Paziente di 66 anni, maschio, caucasico, affetto da forma multicentrica della Malattia di Castleman. In anamnesi ipertensione arteriosa, dermatite seborroica, pitiriasi vescicolare, ipotiroidismo, iperprolattinemia, MGUS, epato-splenomegalia. Giunge alla nostra attenzione per riscontro di anomalie urinarie e lieve insufficienza renale. Il paziente era in terapia da tempo con steroide a basso dosaggio di mantenimento, per l’interessamento linfonodale della malattia di base, e sartanico. Gli esami ematochimici mostravano un emocromo nella norma, una lieve ipogammaglobulinemia con una componente monoclonale IgG-k, un aumento degli enzimi pancreatici, una proteinuria subnefrosica con rare emazie e cilindri granulari al sedimento urinario; l’eGFR era di 55 ml/min. Indici di flogosi, complemento, autoimmunità, immunofissazione sierica ed urinaria erano negativi. Sierologia virale e markers neoplastici risultavano negativi, eccetto una positività per HHV7 alla PCR (Polymerase Chain Reaction) ed un lieve incremento della β2-microglobulina. L’ecografia renale evidenziava segni di nefropatia acuta. Alla Colangio-RMN diagnosi di pancreatite cronica, confermata anche dall’ecoendoscopia. Si sottoponeva quindi il paziente ad agobiopsia renale.
Diagnosi
La microscopia ottica mostrava una moderata, diffusa e globale ipercellularità mesangiale, associata ad un incremento della matrice extracellulare (Figura 1). Si evidenziava inoltre una proliferazione endocapillare diffusa e segmentale (Figura 2) con occasionali doppi contorni delle membrane basali (Figura 3), nonostante l’assenza di depositi immuni. La colorazione con il Rosso-Congo era negativa. Erano descritti anche atrofia tubulare e fibrosi interstiziale nel 30-40% del parenchima, infiltrato interstiziale linfo-monocitario (Figura 4), severa ialinosi arteriolare e fibrosi medio-intimale delle arterie di medio calibro (Figura 5). L’immunofluorescenza non mostrava depositi immuni. La diagnosi istologica conclusiva deponeva per un quadro di Glomerulonefrite endocapillare diffusa.
Si dimetteva il paziente con eGFR stabile e proteinuria < 1g/24h con l’indicazione a proseguire terapia con sartanico e steroide a basso dosaggio. Al momento stabilizzazione della malattia.
Discussione
L’interessamento renale nei pazienti affetti dalla foma multicentrica di Malattia di Castleman è poco comune e molto eterogeneo. In letteratura sono descritti diversi casi di glomerulonefrite membrano-proliferativa, presentatisi con proteinuria ed insufficienza renale ed andati in remissione con somministrazione di steroide, solo o in associazione a ciclofosfamide. (Uthup S 2006 [1]) (Yuan XG 2011 [2]) ( Nagai K 2011 [3]) (Chan TM [4] 1993) (Said R 1992 [5]) Un’altra esperienza descrive il caso di una glomerulopatia che mimava una glomerulonefrite membranoproliferativa, in assenza di depositi immuni, manifestatasi con sindrome nefrosica. In questo paziente venivano misurati alti livelli di citochine circolanti (IL 6, VEGF) e la remissione dopo terapia steroidea si associava a riduzione dei livelli delle stesse. (Sugimoto T 2008 [6]) Un altro caso descritto è quello di una microangiopatia glomerulare associata ad una glomerulonefrite simil-membrano-proliferativa, manifestatasi con sindrome nefrosica, insufficienza renale acuta e CID. I livelli di IL 6 e VEGF si normalizzavano con la remissione clinica dopo terapia steroidea. (Seida A [7] 2004) Altri autori riportano il caso di una glomerulonefrite simil-membrano-proliferativa con depositi fibrillari, negativi al Rosso Congo e per immunoglobuline, catene leggere e C3. (Akimoto H [8] 1998) Un’altra larga esperienza descrive numerosi casi di Malattia di Castleman, alcuni dei quali associati ad infezione da HIV. La maggior parte dei pazienti HIV- presentava danno dei piccoli vasi con coinvolgimento prevalentemente glomerulare, lume dei capillari glomerulari ridotto o non visibile, endoteliosi, doppio contorno delle membrane glomerulari; era frequentemente osservata una grave mesangiolisi o la presenza di trombi arteriolari o glomerulari. La seconda tipologia di danno renale per frequenza tra questi pazienti era un’amiloidosi AA. Tutti i pazienti presentavano alti livelli sierici di IL 6. I pazienti HIV- presentavano interessamento renale molto più eterogeneo, ovvero amiloidosi AA, glomerulopatia a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentale (GSFS), infiltrato cellulare tubulo-interstiziale con FSGS, grave acidosi tubulare renale con FSGS variante collapsing, associata a depositi di catene leggere IgM lambda a livello delle sole membrane basali tubulari (Khalil El Karoui 2011 [9] (full text)).
Conclusioni
Dalla letteratura disponibile possiamo dedurre che il coinvolgimento renale della Malattia di Castelman è poco comune e molto eterogeneo, soprattutto tra pazienti HIV-. Inoltre sembra che l’interleuchina 6 sierica ne sia un indicatore di attività, perché come abbiamo visto in diversi pazienti il suo livello era elevato al momento della presentazione e si riduceva con la terapia immunosoppressiva simultaneamente con il miglioramento clinico, quindi sarebbe molto utile e interessante il suo dosaggio, perché potrebbe essere correlata al danno glomerulare.