Razionale
La malattia del rene policistico dell’adulto (ADPKD) è la più comune nefropatia genetica e rappresenta una causa importante di insufficienza renale cronica. Si stima infatti che ne siano affetti il 5% dei pazienti in dialisi [1]. L’ADPKD è associata alla mutazione dei geni PKD1 e PKD2 codificanti per le policistine 1 e 2, proteine localizzate sul ciglio primario delle cellule epiteliali del tubulo renale. Il malfunzionamento della struttura ciliare porta all’alterazione dei meccanismi di regolazione, proliferazione e crescita cellulare, conducendo alla formazione di cisti a livello renale. Queste, sovvertendo la normale architettura del parenchima renale, portano alla comparsa di ipertensione, insufficienza renale, infezioni del tratto urinario, coliche renali, macroematuria, dolore addominale. La malattia presenta inoltre un gran numero di manifestazioni sistemiche (policistosi epatica, aneurismi cerebrali). Il numero delle cisti e le complicanze ad esse dovute variano notevolmente tra i singoli pazienti, come anche la velocità di progressione dell’insufficienza renale. Tale variabilità fenotipica può essere in parte spiegata dall’eterogeneità genetica intrinseca alla malattia (la mutazione in PKD1 piuttosto che in PKD2 e la posizione della mutazione nella regione 5’ del gene PKD1condiziona l’età media di raggiungimento dell’uremia terminale) [2] (full text). Questo non spiega però le differenze anche tra individui che presentano una stessa mutazione nello stesso gene. Per questo si pensa che la progressione verso l’ESRD sia influenzata anche da altri geni, detti “modificatori”. [3]
L’uromodulina (o glicoproteina di Tamm-Horsfall ) è la più abbondante proteina secreta nelle urine di individui sani, ma la sua funzione resta poco chiara. I soggetti affetti da ADPKD [4] (full text) hanno diminuiti [5]livelli di uromodulina nelle urine [6] (full text) [5]. Inoltre mutazioni nel gene UMOD causano una diminuzione marcata nella sintesi di uromodulina, ma anche un suo anomalo accumulo nelle cellule tubulari, con conseguente morte cellulare, come avviene nelle UAKD (Uromodulin-associated kidney diseases) [7] (full text). Questo fenomeno potrebbe probabilmente giocare un ruolo chiave nel peggioramento dell’insufficienza renale nell’ADPKD.
È stato scelto il polimorfismo di UMOD rs4293393, in quanto associato al rischio di insufficienza renale cronica [8] (full text).
Scopo dello Studio
Valutare il ruolo dei polimorfismi del gene UMOD nella progressione dell’insufficienza renale in pazienti affetti da ADPKD.
Casistica e Metodi
È stato analizzato il background genetico di un campione di 97 pazienti affetti da ADPKD, in modo da studiare l’influenza del polimorfismo del gene dell’uromodulina (UMOD rs4293393) sull’andamento della funzione renale nell’ambito della malattia del rene policistico. Considerando il ΔGFR (la variazione di velocità di filtrazione glomerulare) dopo 6 mesi dal primo controllo, è stata effettuata un’analisi statistica tramite modello generale lineare, covariando per sesso, età, pressione arteriosa, comorbidità, terapia e GFR basale.
Risultati
Pazienti con il genotipo CC presentano dopo sei mesi un declino del GFR significativamente maggiore di quelli con genotipo TT (-25.5 ml/min vs -5.53 ml/min, p<0.05). Suddividendo ulteriormente i pazienti in 2 gruppi (CC+CT vs TT) i risultati sono stati confermati (ΔGFR -10.3 ml/min vs -5.53 ml/min, p=0.04).
Conclusioni
Il polimorfismo del gene dell’uromodulina (UMOD) rs4293393 sembra influenzare l’andamento della funzione renale. I pazienti con il genotipo CC presentano un declino del GFR significativamente maggiore di quelli con genotipo TT (-25.5 ml/min vs -5.53 ml/min, p<0.05). Suddividendo ulteriormente i pazienti in 2 gruppi (CC+CT vs TT) i risultati sono stati confermati (ΔGFR -10.3 ml/min vs -5.53 ml/min p=0.04).
L’uromodulina (o glicoproteina di Tamm-Horsfall ) è la più abbondante proteina secreta nelle urine di individui sani, ma la sua funzione resta poco chiara. Mutazioni nel gene UMOD causano una diminuzione marcata nella sintesi di uromodulina, ma anche un suo anomalo accumulo nelle cellule tubulari, con conseguente morte cellulare. Il genotipo CC [4] (full text) dell’uromodulina si associa a una diminuita produzione della proteina, che sappiamo essere coinvolta nei processi implicati nell’immunità innata del rene [9] e che rappresenta un fattore di protezione nei confronti della nefrolitiasi [10] e del danno renale da ischemia/riperfusione [11] (full text). Livelli diminuiti di uromodulina potrebbero rivelarsi un fattore di rischio per pazienti affetti da ADPKD, spesso soggetti ad acuzie legate a infezione, infiammazione ed insulto ischemico del parenchima renale.