Gli inibitori del trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 sono nefroprotettivi o nefrotossici?

Introduzione

L’insorgenza dell’insufficienza renale cronica (CKD) negli ultimi anni, specie nei Paesi Occidentali, si è rivelata un problema sanitario in continua crescita in quanto determinata prevalentemente dal diabete mellito di tipo 2(T2DM). È necessario perciò identificare nuove strategie terapeutiche per prevenire la progressione del danno renale agendo sin dallo stadio più precoce di malattia (Hahr A, 2010) [1].

Nei pazienti affetti da T2DM grossi passi in avanti sono stati compiuti nel controllo della glicemia attraverso presidi terapeutici per via orale molto efficaci. Tuttavia non sono ancora noti farmaci antidiabetici orali in grado di rallentare la progressione del danno renale.

La progressione del danno renale, come è noto, è sostenuta dall’up-regolazione del Sistema Renina Angiotensina Aldosterone (RAAS) che determina iperfiltrazione glomerulare ed innesca meccanismi molecolari profibrotici. Per tale ragione la progressione del danno renale risulta contrastata da farmaci interferenti con il RAAS (ACE inibitori, sartani) (Cianfrone P, 2015) [2].

 I diabetici presentano un iper-riassorbimento di glucosio a livello del tubulo prossimale dovuto all’iperattivazione del co-trasportatore apicale sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) (Komala MG, 2013) [3] (Fig.1). Gli inibitori di SGLT-2 sono, infatti, antidiabetici orali in grado di aumentare l’escrezione urinaria del glucosio, nonché la delivery distale del sodio con conseguente up-regolazione del feedback tubulo-glomerulare e riduzione dell’iperfiltrazione (Yale JF, 2013) [4] (full text). Su tale base farmacodinamica è ipotizzabile che gli inibitori di SGLT-2 possano interferire con la progressione della CKD.

Materiali e Metodi

Abbiamo approntato un protocollo di studio di coorte, open label per valutare l’impatto di un inibitore di SGLT2 (Canagliflozin) sugli outcome renali (rapporto albumina/creatinina urinaria, eGFR, cistatina C, NGAL). I soggetti diabetici di tipo 2 arruolabili devono incontrare i seguenti criteri:

1. età > 30 anni;

2. CKD-EPI-eGFR ≥30 e <90 mL/min/1.73m);

3. UACR 300mg/g-5000mg/g.

I pazienti arruolati, già in trattamento con ACE inibitori o sartano al massimo dosaggio tollerato, devono assumere Canagliflozin 100 mg/die ed essere monitorati in un follow-up di 2 anni mediante dosaggio di marcatori di funzione renale (eGFR, cistatina C ed NGAL) che auspicabilmente rimarranno stabili.

Risultati

Ad oggi abbiamo arruolato 5 pazienti che in un anno di osservazione hanno mantenuto stabile la loro funzione renale, con buona tolleranza al farmaco. La cistatina C mostra, come atteso, valori inversamente proporzionali all’eGFR. I valori di NGAL sono invece risultati superiori alla norma in 3 pazienti a partire dal terzo mese di osservazione.

Conclusioni

Dai dati preliminari raccolti, Canagliflozin si mostra un farmaco sicuro, sebbene una possibile tossicità tubulare non è da escludere. Un follow-up più lungo ed un campione più ampio sono indispensabili per poter confermare tali risultati.