EFFICACIA E TOLLERABILITA’ DI FEBUXOSTAT VS ALLOPURINOLO IN PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE CRONICA (IRC) IN TERAPIA CONSERVATIVA

Premesse

Numerosi studi epidemiologici hanno dimostrato la stretta associazione tra livelli circolanti di acido urico e malattie cardiovascolari ( [1] (full text)– [2] (full text)). L’iperuricemia, inizialmente nota, come malattia prevalentemente articolare, nel corso degli ultimi anni è stata sempre più associata alle malattie cardiovascolari, cerebrali e renali di cui ne condiziona la prognosi: cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco, ictus, demenza, insufficienza renale. L’acido urico risulta essere il più importante marker prognostico e/o fattore di rischio stesso per le malattie cardiovascolari ( [3] (full text)– [4]).

Scopo dello studio

Scopo del nostro studio è stato quello di valutare, nell’ambito della casistica dei pazienti affetti da IRC in terapia conservativa, i pazienti con iperuricemia trattati con Allopurinolo (AL), pazienti con valori uricemici non controllati da trattamento con AL o allergici ad AL ed indirizzati al trattamento con Febuxostat (AL vs FB), e pazienti naive trattati con Febuxostat da subito (FB). E’ stata pertanto valutata, nel tempo, l’efficacia e la tollerabilità di entrambi i farmaci.

Materiali e Metodi

Sono stati arruolati 44 pazienti (Tabella 1), affetti da IRC in terapia conservativa con valori di uricemia > 6.5 mg/dl, suddivisi in 3 gruppi. Un primo gruppo di 20 pazienti (AL) con valori uricemici controllati; un secondo gruppo di 12 pazienti (AL vs FB) con valori uricemici non ben controllati (uricemia > di 6.0 mg/dl) e/o non tolleranti l’AL che sono stati avviati al trattamento con FB, un terzo gruppo di 12 pazienti naive (FB) trattati da subito con FB. Ai tempi 0,3,6,9,12,18,24 mesi, in tutti i pazienti venivano controllati: uricemia, parametri di funzione renale, elettroliti sierici, emoglobina, assetto lipidico, glicemia, emoglobina glicata, proteinuria 24 ore, PTH, PCR. Veniva inoltre valutata la dose settimanale di farmaco somministrata per i tre gruppi. I pazienti sono stati anche sottoposti a visita medica con controllo della pressione arteriosa (PA), frequenza cardiaca (FC), calcolo dell’indice di massa corporea (BMI). I pazienti nei mesi di osservazione sono stati sottoposti all’esecuzione di ECG, ECOCG, ECO DOPPLER CAROTIDEO all’inizio e fine studio.

Risultati

I pazienti in terapia con AL partivano con valori di Creatinina sierica (Figura 1) nettamente più bassi (IRC stadio 3a), rispetto ai pazienti dei due gruppi in FB (IRC stadio 3 b-4) e mantenevano tale comportamento per tutto il periodo di osservazione. Dato confermato anche dal comportamento del filtrato glomerulare calcolato con la formula CKD-EPI (Figura 2). I valori dell’uricemia (Figura 3) erano significativamente più bassi (dopo 3 mesi p<0,003 e dopo 12 mesi con p< 0,001) e quindi meglio controllati con FB e AL vs FB, rispetto al gruppo AL. Inoltre, con FB, l’uricemia rientrava su valori inferiori a 5mg/dl entro 3 mesi dall’inizio della terapia, mentre con AL il valore restava intorno ai 6 mg/dl, valore che anche se considerato nei limiti, in corso di IRC, può avere un‘ azione negativa nella sua evoluzione. Il PTH (Figura 4) non mostrava variazioni significative tra i 3 gruppi. La Proteina C reattiva (PCR, Figura 5) era più efficamente controllata nei due gruppi trattati con FB, mentre con AL i valori rimanevano sempre più alti (dopo 3 mesi p<0,003): a evidenziare un significativo maggior effetto antiinfiammatorio di FB rispetto ad AL. Due pazienti sono risultati intolleranti anche a FB. Gli esami strumentali e clinici non hanno evidenziato alterazioni nei periodi di osservazione in tutti e tre i gruppi.

Conclusioni

La popolazione affetta da IRC (Insufficienza Renale Cronica) in terapia conservativa ed in trattamento sostitutivo, rappresenta la percentuale più a rischio per le complicanze cardiovascolari che risultano, infatti, essere la principale causa di morte.

Nel corso della Malattia Renale Cronica (MRC) l’escrezione e quindi la clearance dell’acido urico si riducono, dando luogo ad un innalzamento dei livelli ematici. Il conseguente accumulo di acido urico provoca un aumento della formazione dei radicali liberi generando uno stato infiammatorio cronico che si associa ad una conseguente disfunzione endoteliale ( [5]– [6] (full text)). La reazione enzimatica, catalizzata dall’enzima xantina ossidasi (XO), che trasforma l’ipoxantina in xantina e poi in acido urico, porta alla formazione anche di specie reattive dell’ossigeno, il superossido ed il perossido di idrogeno, che reagendo con l’ossido nitrico formano perossinitrito con duplice effetto negativo. La degradazione di ossido nitrico si accompagna ad uno sbilanciamento della funzione endoteliale in senso proaterogeno, protrombotico, vasocostrittore. Il perossinitrito di per sé è una specie altamente reattiva che amplifica lo stress ossidativo. Numerosi studi hanno evidenziato che FB è un potente inibitore selettivo non competitivo e non purinico, della XO sia nella sua forma ridotta (XOR) che ossidata (XO) e, al contrario di AL, che invece è un analogo purinico della XO che viene ossidato ad ossipurinolo, riduce notevolmente la formazione delle specie reattive dell’ossigeno. FB riduce inoltre l’ispessimento delle arteriole renali, l’espansione della matrice mesangiale e la ipercellularità glomerulare indotta nel ratto dall’iperuricemia ( [7]) con conseguente riduzione dell’ipertensione glomerulare e della pressione arteriosa sistemica. Il FB, a prevalente metabolismo epatico, non richiede adeguamento posologico nei pazienti con IRC lieve-moderata e nei pazienti anziani, né la compromissione della funzionalità renale influenza negativamente l’efficacia ipouricemizzante del farmaco; tuttavia l’efficacia e la sicurezza di FB non sono state determinate nei pazienti con GFR<30 ml/min [ [8]]. FB ha dimostrato in diversi studi [ [9] (full text)] [ [10] (full text)][ [11] (full text)[ [12] (full text)] [ [13]] un’elevata efficacia ipouricemizzante, con una significativa superiorità rispetto ad AL nel raggiungere e mantenere, anche a lungo termine [12][13], il target di uricemia <6mg/dl.

Alti livelli di uricemia, inoltre, sono associati ad aumento dei livelli di marker infiammatori sierici ( [14] (full text)). L’obiettivo della terapia ipouricemizzante è favorire la dissoluzione dei cristalli di urato e prevenirne la formazione e ciò si può ottenere mantenendo i livelli di uricemia al di sotto del punto di saturazione dell’urato monosodico < 6.0 mg/dl. È importante monitorare i livelli di uricemia regolarmente, per mantenerli al di sotto del punto di saturazione e per valutare la compliance alla terapia dei pazienti. I risultati preliminari del nostro studio evidenziano un’attività ipouricemizzante superiore e più rapida di FB rispetto ad AL, confermando i risultati di numerosi precedenti studi ( [15]). La tollerabilità di FB è risultata superiore rispetto ad AL. Inoltre, anche se FB è stato prescritto a pz con funzionalità renale più compromessa (IRC stadio 3b o 4) non si sono verificati peggioramenti della creatininemia e del VFG. E’ nostra volontà prolungare l’osservazione nel tempo di questi pazienti per verificare se la prognosi renale e cardiovascolare sia migliore con un più stretto controllo dei valori di uricemia al di sotto di 5,5 mg/dl.