Case Report: Anticorpo monoclonale anti-CD20 in paziente affetto da Granulomatosi con Poliangioite ad interessamento sistemico: tra danno vasculitico e iatrogeno

Introduzione

Descriviamo il caso di un paziente affetto da granulomatosi con poliangioite, a coinvolgimento renale e polmonare (figura 1 e figura 2), in cui la terapia combinata con steroidi, Ciclofosfamide e plasmaferesi, seppur tempestiva, non è stata efficace nel controllare la progressione della malattia. La comparsa di un severo disturbo di conduzione cardiaca ed una sospetta leucoencefalopatia dopo terapia con anticorpo monoclonale anti-CD20, pone l’attenzione sul possibile coinvolgimento sistemico della vasculite eo sulle eventuali complicanze della terapia biologica.

Decorso clinico

Il paziente giungeva alla nostra attenzione per insufficienza renale acuta di grado severo. Si eseguiva biopsia renale ecoguidata con diagnosi istologica di Glomerulonefrite extracapillare in paziente con positività per c-ANCA. Il decorso clinico è stato caratterizzato da rapido deterioramento delle condizioni cliniche generali tale da rendere necessario trattamento emodialitico sostitutivo e ventilazione non invasiva con C-PAP. Dopo aver eseguito terapia di prima linea per il trattamento delle vasculiti, è stata intrapresa “rescue therapy” con anticorpo monoclonale anti CD20. È stata somministrata una doppia dose di Rituximab alla posologia di 1 gr ev, ad un intervallo di 15 giorni. Questo approccio si è dimostrato efficace nell’arrestare la progressione e favorire la regressione del quadro patologico reno-polmonare della malattia. Tuttavia, alcuni giorni dopo la seconda infusione del farmaco, il paziente ha presentato un severo disturbo di conduzione cardiaca ed episodi critici subentranti generalizzati, tale da richiedere supporto rianimatorio di tipo cardiologico e ventilatorio. Dopo una breve degenza presso l’unità operativa di anestesia e rianimazione, il paziente ha manifestato una rapida e progressiva ripresa dello stato di coscienza e della deambulazione, senza postumi neurologici.

Discussione

Classicamente, la Granulomatosi con poliangioite interessa in modo prevalente l’apparato respiratorio ed il rene. L’interessamento di altri organi non è di per sé inusuale, ma lo è quello polidistrettuale. Nel caso che riportiamo, sono significativi l’arresto cardiaco e l’insorgenza di crisi comiziali, dopo alcuni giorni dalla infusione di Rituximab. L’arresto cardiaco potrebbe essere stato indotto dal coinvolgimento cardiaco della  malattia; infatti, sebbene piuttosto infrequente, alcuni studi hanno descritto anomalie cardiache all’esame autoptico tra il 30 e il 50% di pazienti affetti dalla vasculite granulomatosa. D’altro canto non possiamo escludere la cardiotossicità del Rituximab, che si manifesta solitamente con disturbi del ritmo durante o nelle ore immediatamente successive all’infusione del farmaco: tachicardia, fibrillazione e flutter atriale sono possibili e sono imputabili al rilascio in circolo di citochine e all’attivazione del sistema del complemento. Per quanto riguarda il coinvolgimento del sistema nervoso, la neuropatia periferica è la manifestazione più frequente, mentre il danno a livello del sistema nervoso centrale (SNC) è abbastanza raro, inferiore al 10%. Nel nostro caso non è stato possibile stabilire una diagnosi di certezza per la discordanza dei dati a disposizione. Le tecniche di imaging TC ed RMN, eseguite nell’immediatezza del fatto critico, deponendo per alterazioni da danno ischemico o per PML (figura 3), non trovavano riscontro nel rapido miglioramento delle condizioni cliniche generali del paziente. Il controllo RMN encefalo, eseguito a dieci giorni dalla crisi epilettica, mostrava netto miglioramento del danno; l’assenza di ulteriori crisi epilettiche e l’esclusione di infezioni virali (negativa la ricerca del JC virus nel liquor) ha imposto di considerare la possibilità che il danno fosse secondario ad alterazioni reversibili della sostanza bianca, come nel caso di un edema vasogenico secondario allo stato di male epilettico, di natura reattiva, imputabile sia alla vasculite in sé che alla terapia immunosoppressiva con Rituximab.

Conclusioni

Nel caso descritto si può ipotizzare che il coinvolgimento neurologico e quello cardiaco possano aver avuto una genesi multifattoriale: l’insieme di fattori potenzialmente nocivi quali la vasculite, lo stato uremico, il trattamento dialitico e quello farmacologico possono aver indotto un danno endoteliale tale da provocare le manifestazioni cliniche e strumentali descritte. Alla luce di quanto esposto si pone il problema del trattamento in particolari gruppi di pazienti comorbidi. Potrebbe dunque essere necessario adeguare la posologia e l’intervallo di somministrazione dei farmaci considerati, oppure scegliere il Rituximab come terapia di prima linea, somministrandolo precocemente per evitare che aumenti il danno sostenuto dal decorso della malattia e dalla somministrazione di altri farmaci.

Bibliografia

Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener’s granulomatosis:long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000; 43: 1021-32] [1]

Knockaert DC. Cardiac involvement in systemic inflammatory diseases. Eur Heart J 2007; 28: 1797-804] [2]

Linda Lee and Vishal Kukreti Rituximab-Induced Coronary Vasospasm Case Reports in Hematology Volume 2012, Article ID984986 [3]

Weinberger LM,Cohen ML,Remler BF, Naheedy MH,Leigh RJ (1993) Intracranial Wegener’s granulomatosis. Neurology 43:1831–1834 [4]

Toshiyuki Ohta · Takashi Sakano · Mami Shiotsu · Takeki Furue · Hideyuki Ohtani · Yoshihisa Kinoshita · Tatsuya Mizoue · Katsuzo Kiya · Issei Tanaka. Reversible posterior leukoencephalopathy in a patient with Wegener granulomatosis. Pediatr Nephrol (2004) 19:442–444] [5]