Uromodulina: struttura e funzione
L’uromodulina è la glicoproteina più abbondante presente nelle urine umane in condizioni fisiologiche. E’ una proteina prodotta specificatamente dal rene, espressa esclusivamente dalle cellule epiteliali del tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle e dalle cellule epiteliali del tubulo convoluto distale. La quantità escreta giornalmente varia dai 50 ai 100 milligrammi al giorno.
Nelle urine è presente in stato polimerizzato e quando è concentrata, in presenza di un PH acido, ha la tendenza a formare un gel.
L’uromodulina gioca un ruolo importante nella protezione dell’urotelio dalle infezioni e dal danno provocato dalla formazione di cristalli di ossalato di calcio (figura 1).
Gene UMOD
L’uromodulina, chiamata anche proteina di Tamm Horsfall, è codificata dal gene UMOD, localizzato nel cromosoma 16 (figura 2).
Le patologie renali associate a uromodulina (UAKD, uromodulin-associated kidney diseases), sono patologie autosomiche dominanti che comprendono La Malattia Cistica della Midollare (MCKD) e la Nefropatia Iperuricemica Familiare Giovanile (FJHN), causate da mutazioni del gene UMOD che codifica per uromodulina.
Uromodulina, gene UMOD e ipertensione arteriosa
Recenti studi hanno dimostrato che la co-espressione di UMOD con ROMK e NKCC2 porta ad un aumento dell’attività di questi due trasportatori della membrana apicale, necessari per il riassorbimento netto di sodio e cloro nel TAL (figura 3). Questo suggerisce un ruolo di uromodulina nell’omeostasi salina nel rene. Studi di Genome Wide hanno identificato polimorfismi nel gene dell’ UMOD, come associati a malattia renale cronica e ipertensione arteriosa (figura 2).
Scopo dello studio
Per comprendere l’effetto biologico delle varianti genetiche di UMOD abbiamo studiato la variazione di trascrizione renale di uromodulina su tessuto renale umano ottenuto dalla nostra “Kidney Tissue Bank”. Inoltre, per verificare l’effetto funzionale associato ai diversi SNPs è stata testate la risposta alla furosemide (inibitore selettivo NKCC2) (25 mg per os) in un gruppo di pazienti ipertesi.
Test alla furosemide
Dopo un periodo di equilibrazione di 2 ore, 165 pazienti ipertesi essenziali hanno ricevuto per bocca 25 mg di furosemide. Sono state raccolte le urine al termine del periodo di equilibrazione, immediatamente prima della dose di furosemide, e al termine dei 240 minuti (al tempo 240). La pressione arteriosa è stata misurata ogni 60 minuti, per 3 volte a intervalli di 3 minuti, nel corso del test. Al tempo 240 sono stati prelevati dei campioni di sangue per la determinazione del sodio e del potassio plasmatici e urinari (figura 4).
Risultati Kidney Bank
Su tessuto renale umano ottenuto dalla nostra “Kidney Tissue Bank” abbiamo dimostrato che la variante di rischio dello SNP UMOD rs4293393 è associata ad un incremento significativo del livello di trascrizione renale di uromodulina (figura 5).
Risultati test alla furosemide
I risultati riportati nella figura dimostrano che i portatori delle varianti di rischio per UMOD hanno un aumento della PA diastolica in condizioni basali (ABPM) e una maggior riduzione della PA e una aumentata escrezione urinaria di Na e acqua dopo la somministrazione di furosemide (figura 6).
Conclusioni
Nel complesso, questi dati suggeriscono un nuovo meccanismo di ipertensione dipendente dalla modulazione dell’omeostasi del sodio nel TAL dovuta alla overespressione di uromodulina.