STUDIO DELL’IL-2 E ALTRE CITOCHINE INFIAMMATORIE NELLA CONVERSIONE A TACROLIMUS IN MONOTERAPIA NEL TRAPIANTO DI RENE

INTRODUZIONE

Nonostante i progressi della terapia immunosoppressiva il rigetto cronico rimane la principale causa di perdita a lungo termine del rene trapiantato (50-80%) “Gaston RS – 1999” [1] e riconosce tra le prime cause il rigetto subclinico (RS). Questo è caratterizzato dalla presenza di iniziali segni istologici di rigetto acuto (infiltrato interstiziale e tubulite) evidenziati in corso di biopsie protocollari, in assenza di variazioni della creatinina sierica (sCr).  La causa più frequente di RS sembra essere legata principalmente ad una variabilità intraindividuale dell’esposizione al farmaco immunosoppressore dovuta a una non costante aderenza alla terapia anti-rigetto o a transitorie alterazioni dell’assorbimento del farmaco che espongono il paziente a un’alternanza di momenti di sovra- e sottoesposizione, tale da portare a un peggioramento dell’outcome del trapianto. In corso di terapia immunosoppressiva di mantenimento l’incidenza di RS varia tra i centri a causa dei diversi tempi in cui vengono effettuate le biopsie protocollari. “Moreso F – 2006” [2].

La conversione di pazienti con funzione stabile del trapianto dalla terapia con tacrolimus (Tac) standard bi-die (Tac-B) alla mono-somministrazione giornaliera (Tac-M) sembra essere clinicamente sicura, nonostante sia riportata una riduzione dei livelli plasmatici stimata fino al 20-30%. “Hougardy JM – 2011” [3].

Le citochine infiammatorie (CI), in particolare l’IL-2, sono coinvolte nella risposta immunitaria che porta al rigetto dell’organo trapiantato e rappresentano il bersaglio specifico della terapia immunosoppressiva. Elevati livelli plasmatici di queste CI potrebbero indicare uno stato di attivazione del sistema immunitario anche in caso di funzione renale stabile, come nel corso di RS.

Nonostante la dimostrata riduzione dei livelli plasmatici di Tac riportata in letteratura dopo conversione alla monoterapia non abbia evidenziato un aumento di incidenza di rigetti acuti clinicamente valutabili, il profilo delle CI durante la conversione non è stato indagato.

Scopo dello studio è valutare l’effetto della conversione da Tac-B a Tac-M sui livelli plasmatici di Tac, sulla funzionalità dell’organo trapiantato e sui livelli sierici di CI.

MATERIALI E METODI

Sono stati arruolati 46 pz con trapianto di rene effettuato da più di 3 anni e funzione renale stabile, in terapia immunosoppressiva con Tac-B, micofenolato mofetile e steroide; convertiti a terapia con Tac-M allo stesso dosaggio giornaliero (1mg: 1mg).

Sono stati valutati mensilmente, nei 12 mesi precedenti e successivi alla conversione, livelli plasmatici di Tac, sCr, azotemia, filtrato glomerulare stimato con la formula MDRD. Inoltre proteina C reattiva (PCR) e citochine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α) sono state valutate al momento della conversione e a 1, 6 e 12 mesi dopo la conversione.

La normalità dei dati è stata testata con il test di Kolmogorov-Smirnov ed è stato utilizzato il test T di Student per dati indipendenti o per dati appaiati, come appropriato.

RISULTATI

Abbiamo osservato una  significativa riduzione dei livelli plasmatici di Tac nel primo mese dopo conversione nel 16% dei casi (p < 0.03) (Figura 0). Di questi, 6 pazienti (14%) hanno presentato una riduzione al di sotto del range terapeutico nel primo mese. Solo in questi casi è stato modificato il dosaggio di Tac-M aumentandolo di 0.5 mg/die. La funzione renale è rimasta stabile durante l’intero follow-up (Figura 0). I livelli di IL-2 e delle altre citochine sono rimasti stabili dopo conversione e fino a 12 mesi, così come la PCR, sia nei pazienti con livelli plasmatici di Tac stabili sia nei pazienti con livelli ridotti (Figura 0 e 4). Non sono stati riportati episodi di rigetto acuto.

CONCLUSIONI

La conversione a Tac-M è caratterizzata da una significativa riduzione dei livelli plasmatici di Tac. Nonostante questa riduzione, non abbiamo osservato alterazioni suggestive di attivazione immunologica, come dimostrato dall’assenza di modificazioni dei livelli di CI e PCR. Possiamo pertanto confermare, anche se in una piccola popolazione, che la conversione di pz trapiantati con funzione renale stabile da Tac-B a Tac-M, sembra essere sicura e può migliorare la compliance del paziente trapiantato in terapia con più farmaci, mantenendo una immunosoppressione efficace.