L’espressione dell’Interleuchina-27 è ridotta nei pazienti con neoplasia post-trapianto

Introduzione

Le neoplasie rappresentano la terza causa di morte nei riceventi di trapianto renale a varia distanza di tempo dal trapianto e la loro incidenza è in aumento. 

Le neoplasie de novo nei riceventi trapianto renale sono solitamente diagnosticate in uno stadio avanzato e mostrano un comportamento aggressivo. 

L’aumentata insorgenza di infezioni virali nei pazienti trapiantati di rene non giustifica completamente l’aumento del numero di casi di neoplasie che insorgono nel post-trapianto. Inoltre, soltanto in pochi casi è stato dimostrato un effetto diretto dei farmaci immunosoppressori sullo sviluppo di specifiche neoplasie. 

Sebbene il ruolo del sistema immune sia noto, i meccanismi di escape tumorale restano un problema irrisolto.

Scopo

Scopo dello studio è stato di valutare le alterazioni dei profili di espressione genica nei linfomonociti periferici dei pazienti trapiantati che hanno sviluppato neoplasie post-trapianto rispetto ai trapiantati senza neoplasie (Tx-controllo).

Metodi

I profili di espressione genica sono stati valutati mediante microarray (Agilent Technologies) nei linfomonociti periferici di 8 pazienti con neoplasia post trapianto (sede della neoplasia: 2 rene nativo, 2 rene trapiantato, 3 prostata, 1 vescica) e 8 Tx-controllo, sovrapponibili per le principali caratteristiche cliniche/demografiche e tutti in terapia immunosoppressiva con inibitori della calcineurina, micofenolato mofetile, steroidi. I risultati sono stati analizzati statisticamente e funzionalmente (IPA software) e validati mediante qPCR, test ELISA e analisi citofluorimetrica.

Risultati

4363 geni risultavano differentemente espressi tra neoplasia post-trapianto e Tx-controllo e permettevano di discriminare i due gruppi di pazienti (Figura 1).

Uno dei geni maggiormente down-regolati nei pazienti con neoplasie post-Tx era l’interleuchina (IL)-27, citochina che regola l’immunità anti-tumorale contribuendo allo sviluppo delle cellule NK e dei linfociti T citotossici tumore-specifici (Figura 2).

L’analisi delle principali via di trasduzione del segnale in cui gran parte dei geni differentemente espressi erano inclusi, dimostrava una up-regolazione della via del cytotoxic T lymphocyte-associated protein (CTLA4), molecola costimolatoria che regola negativamente l’attivazione delle cellule T (Figura 3).

La qPCR e il test ELISA confermavano una significativa riduzione dell’espressione genica e proteica dell’IL-27 nei pazienti con neoplasie post-Tx rispetto ai Tx-controllo (Figura 4).

L’analisi citofluorimetrica delle sotto-popolazioni linfocitarie confermava una sotto-espressione del CD28 e una over-espressione del CTLA4 nei linfociti dei pazienti con neoplasie post-Tx rispetto ai Tx-controllo, indicando la presenza di cellule CD4+ e CD8+ non attivate (Figura 5).

Poichè i pazienti in trattamento con inibitori di mTOR hanno una ridotta incidenza di neoplasie post-trapianto, abbiamo valutato l’espressione dell’IL-27 in questi pazienti rispetto a quelli in terapia con inibitori della calcineurina. I pazienti in trattamento con rapamicina presentavano livelli di espressione dell’IL-27 significativamente più alti rispetto ai trapiantati in terapia con inibitori della calcineurina (Figura 6).

Conclusioni

Questi risultati sottolineano l’importanza della modulazione del sistema immune nell’insorgenza delle neoplasie e il ruolo della terapia immunosoppressiva nella regolazione di questi meccanismi.

Inoltre, i nostri dati suggeriscono che l’IL-27 potrebbe rappresentare un utile biomarcatore per stratificare il rischio neoplastico nei pazienti con trapianto renale.