PERITONITE SCLEROSANTE INCAPSULANTE E TRAPIANTO DI RENE

INTRODUZIONE

La peritonite sclerosante incapsulante (EPS: Encapsulating Peritoneal Sclerosis) è considerata la complicanza più temibile della dialisi peritoneale. Già descritta fin dagli anni 80 (Gandhi VC- 980 [1]), è definita dalla Società Internazionale di Dialisi Peritoneale (Kawaguchi Y – 2000 [2] (full text)) come una sindrome clinica caratterizzata da persistenti e ricorrenti episodi occlusivi/subocclusivi intestinali, confermata radiologicamente dalla presenza di sclerosi, calcificazioni ed ispessimento del peritoneo o dall’evidenza del caratteristico “cocoon” intestinale. Tale fenomeno è il risultato di un processo infiammatorio cronico (fibrosi semplice), a genesi multifattoriale, a carico della membrana peritoneale (first hit) (Garosi G – 2009 [3]).La prevalenza dell’EPS varia dallo 0.7% (Rigby RJ – 1998 [4] (full text)) al 3.3% (Summers A – 2005 [5]). Quale sia il “second hit” (Augustine T – 2009 [6]) che in alcuni pazienti scatena il quadro dell’EPS è ancora oggi poco chiaro. Oltre alla natura, anche l’intensità di tale secondo stimolo sembra giocare un ruolo chiave: su un peritoneo già compromesso in modo importante (ad esempio, da numerosi episodi di peritonite) uno stimolo anche di bassa entità può essere sufficiente a scatenare il quadro dell’EPS. I trigger oggi più accreditati quali causa di EPS sono:

1. età dialitica
2. episodi di peritonite
3. predisposizione genetica
4. sospensione della dialisi peritoneale

Le recenti analisi epidemiologiche evidenziano come nell’ultimo decennio, si sia assistito ad una tendenziale modifica nella proporzione di casi di EPS insorti durante la dialisi peritoneale e di casi diagnosticati dopo la cessazione della stessa. In particolare, le forme di EPS ad insorgenza dopo trapianto renale hanno raggiunto, in alcuni lavori, il 50% delle segnalazioni. Tali evidenze hanno contribuito ad ampliare ulteriormente i dubbi riguardanti l’eziologia, la patogenesi e la prevenzione della malattia, suscitando un interesse sempre maggiore nella comunità nefrologica. In una recente indagine epidemiologica olandese l’EPS-post trapianto è risultata al quarto posto fra le cause di mortalità, preceduta da infezioni, patologia cardiovascolare e tumori (Korte MR – 2011 [7] (full text)). La sopravvivenza a 10 anni si è dimostrata significativamente ridotta rispetto a quella dei pazienti portatori di trapianto renale senza EPS. La patogenesi dell’EPS post-trapianto è verosimilmente influenzata da:

a)      sospensione degli scambi dialitici: il conseguente accumulo intraperitoneale di citochine pro-infiammatorie e di fattori pro-fibrotici, prodotti in risposta allo stato di infiammazione cronica della membrana peritoneale indotta dalla precedente DP. Tuttavia, la strategia di mantenere in situ il catetere peritoneale anche dopo il trapianto per poter effettuare dei lavaggi peritoneali periodici, non sembra modificare in modo significativo l’incidenza della patologia (Tadashi Y – 2010 [8] (full text)).

b)      terapia immunosoppressiva: l’esordio precoce della patologia, generalmente entro un anno dalla sospensione della dialisi peritoneale, e i casi di EPS che si verificano dopo trapianto di fegato in pazienti con reni nativi perfettamente funzionanti, rendono evidente l’azione favorevole del trapianto stesso nello sviluppo della malattia. Tale azione favorevole è da ricercarsi in prima istanza negli schemi immunosoppressivi oggi utilizzati, in particolare nell’uso degli inibitori delle calcineurine (CNI) e nella tendenza, sempre più diffusa, di minimizzare o di non utilizzare i corticosteroidi (Garosi G – 2009 [9]). In questo modo si potrebbe costituire un “doppio vantaggio” per l’insorgenza dell’EPS, venendosi a sommare due fattori potenzialmente rischiosi: da una parte viene a mancare l’effetto anti-fibrotico della terapia steroidea, dall’altra, si aggiunge l’effetto pro-fibrotico dose-dipendente delle CNI. Questo sbilanciamento potrebbe in parte giustificare il significativo incremento, osservato nell’ultimo decennio, dei casi di EPS insorti dopo trapianto renale. Da molti anni gli inibitori del target della rapamicina nei mammiferi (mTOR-I) costituiscono i farmaci principali di protocolli immunosoppressivi per trapianto di rene tesi a minimizzare l’uso dei CNI allo scopo di prevenire l’effetto nefrotossico di questi farmaci e garantire così una maggiore durata del trapianto di rene. I risultati ottenuti dalla sperimentazione su modelli animali e l’osservazione che, ad oggi, nessun caso di malattia si è verificato con l’utilizzo di schemi immunosoppressivi basati sugli mTOR-I in assenza di CNI, sottolineano la possibilità di creare dei protocolli terapeutici personalizzati per i pazienti da trapiantare provenienti dalla DP, basati su questa categoria di farmaci (Neef M – 2006 [10]).

Tali considerazioni pongono ulteriormente l’accento sul fatto che l’EPS post-trapianto rappresenti una patologia emergente nel follow-up dei pazienti trapiantati con un potenziale, assolutamente non trascurabile, nell’outcome, anche a breve termine, di questi pazienti.

CASISTICA E METODI

È stata eseguita un’analisi retrospettiva sui pazienti in dialisi peritoneale presso il nostro Centro e sottoposti a trapianto di rene dal 12 luglio 1979 al 31 dicembre 2013, valutando in particolare la prevalenza dell’EPS e gli schemi di terapia immunosoppressiva utilizzati.

RISULTATI

Nel periodo considerato furono sottoposti a dialisi peritoneale presso il nostro Centro 920 pazienti, 172 (18.7%) dei quali furono trapiantati di rene. La durata mediana della dialisi peritoneale all’atto del trapianto era di 27 mesi (IQR 17-47). La durata mediana in trapianto era di 81 mesi (IQR 34-163). I farmaci immunosoppressivi utilizzati sono riassunti in Figura 1. In due pazienti l’EPS insorse durante il trapianto (Figura 2): uno dopo 6 mesi, l’altro dopo 51 mesi dalla sospensione della DP (pazienti E1-E2) (Figura 3) con una prevalenza di EPS post-trapianto del 1.2% (2/172). Mentre per il paziente E1 sembra trattarsi di una tipica EPS post-trapianto insorta dopo pochi mesi dalla cessazione della DP, nel secondo caso due trapianti di lunga durata intervallati da un breve periodo in DP (36 mesi) terminato 51 mesi prima della diagnosi di EPS, sembrano propendere verso una multifattorialità nella genesi della complicanza: 227 mesi di terapia con CNI e circa trenta anni di terapia sostitutiva hanno verosimilmente avuto un ruolo significativo.

Altri tre casi di EPS furono diagnosticati in pazienti precedentemente trapiantati: uno in emodialisi (HD) (paziente E3), due durante la dialisi peritoneale (pazienti E4-E5). Anche se l’EPS si è resa clinicamente manifesta durante il trattamento dialitico, i tre pazienti sono anch’essi accomunati da lunghi periodi trascorsi in trapianto, con ampie esposizioni a CNI che potrebbero avere influito negativamente sulla funzionalità della membrana peritoneale.

Non potendo escludere l’importanza del trapianto nella patogenesi dell’EPS, abbiamo considerato anche questi ultimi tre pazienti come facenti parte della popolazione dell’EPS post-trapianto, la cui prevalenza totale si assesta al 2.9%. A fine osservazione, due pazienti erano deceduti per EPS, un paziente era in emodialisi e due pazienti avevano un trapianto di rene funzionante rispettivamente dopo 45, 10, 78, 44 e 86 mesi dalla diagnosi di EPS.

Durante il periodo considerato, nei 748 pazienti sottoposti a dialisi peritoneale nel nostro Centro e mai trapiantati, sono stati diagnosticati altri 21 casi di EPS, con una prevalenza del 2.8%.

CONCLUSIONI

Nella nostra esperienza la prevalenza dell’EPS nei pazienti trapiantati di rene provenienti dalla dialisi peritoneale è simile a quella dei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale e mai trapiantati. E’ verosimile che la breve durata della dialisi peritoneale (mediana 27 mesi), l’assenza di episodi peritonitici nel 69% dei casi e l’uso di mTOR-I e/o steroide nei pazienti DP trapiantati abbiano rappresentato “fattori protettivi”. La sola terapia con gli inibitori delle calcineurine non sembra quindi essere un fondamentale elemento di rischio ma un ulteriore imput all’insorgenza dell’EPS in un tessuto già minato da precedenti fattori predisponenti (tempo in DP, peritoniti, soluzioni dialitiche bioincompatibili, pregressa terapia immunosoppressiva, lunga durata della malattia renale cronica, ecc).