LE MUTAZIONI GENETICHE DEL CALCIUM-SENSING RECEPTOR GIUSTIFICANO IL 50 % DEI PAZIENTI CON IPERCALCEMIA IPOCALCIURICA

Figura 1 di 52.



Figura 4 di 52.
Relazione tra calcemia ionizzata e secrezione del PTH. Mutazioni inattivanti del CaSR determinano uno spostamento a destra della curva (es: ipocalciuria ipercalcemica familiare, FHH), mutazioni attivanti uno spostamento a sinistra (es: ipocalcemia autosomica dominante, ADH).



Figura 7 di 52.
Effetti dell’attivazione del CaSR a livello renale: riduzione della fosfaturia (tubulo contorto prossimale), aumento della calciuria (ansa di Henle), acidificazione e diluizione del fluido tubulare (dotto collettore).



Figura 10 di 52.
Mutazioni inattivanti del CaSR. Sono state descritte oltre 150 mutazioni missense, molte delle quali concentrate nella regione N-terminale del recettore.

Figura 11 di 52.
Polimorfismi del CaSR. Sono stati descritti alcuni SNP, localizzati nella regione C-terminale del recettore, con effetti attivanti o inattivanti.

Figura 12 di 52.
Polimorfismi del CaSR e livelli di calcemia nella popolazione generale.

Figura 13 di 52.
Relazione tra combinazioni aplotipiche di 3 SNP del CaSR e calcemia nella popolazione generale.










Figura 23 di 52.
Analisi genetica del CaSR in n = 22 pazienti con ipocalciuria ipercalcemica. Percentuale di: pazienti normali; portatori di un singolo polimorfismo; portatori di una mutazione e/o di multipli polimorfismi.

Figura 24 di 52.
Analisi genetica del CaSR in n = 22 pazienti con ipocalciuria ipercalcemica. Percentuale di pazienti portatori di una mutazione del CaSR.




Figura 28 di 52.
Localizzazione delle sostituzioni aminoacidiche causate dalle mutazioni all’interno del recettore.

Figura 29 di 52.
Localizzazione delle sostituzioni aminoacidiche causate dalle mutazioni all’interno del recettore.



Figura 32 di 52.
Impatto delle mutazioni sull’espressione del CaSR: analisi Western Blot.

Figura 33 di 52.
Impatto delle mutazioni sull’espressione del CaSR: analisi Western Blot.

Figura 34 di 52.
Impatto delle mutazioni sull’espressione del CaSR: analisi Western Blot.

Figura 35 di 52.
Impatto delle mutazioni sull’espressione del CaSR sulla plasmamembrana (ELISA).

Figura 36 di 52.
Impatto delle mutazioni sull’espressione del CaSR sulla plasmamembrana (ELISA).

Figura 37 di 52.
Impatto delle mutazioni sulla funzione del CaSR: test con inositolo monofosfato (IP1).

Figura 38 di 52.
Impatto delle mutazioni sulla funzione del CaSR: test con inositolo monofosfato (IP1).



Figura 41 di 52.
Analisi genetica del CaSR. Percentuale di pazienti portatori di polimorfismi singoli e multipli.


Figura 43 di 52.
Elevata prevalenza del polimorfismo A986S nei pazienti con polimorfismi multipli.


Figura 45 di 52.
Il background genetico di CaSR: interazione tra polimorfismi, varianti predittive e mutazioni?

Figura 46 di 52.
Il background genetico di CaSR: effetto additivo di polimorfismi e mutazioni ?

Figura 47 di 52.
Il ruolo di fattori acquisiti nei pazienti negativi per mutazioni e polimorfismi: autoanticorpi inattivanti anti-CaSR possono determinare il medesimo fenotipo (ipocalciuria ipocalcemica autoimmune, AHH).



Figura 50 di 52.
Take-home message. Il significato clinico dell’analisi genetica del CaSR nel contesto di un’ipocalciuria ipercalcemica.

