Sindrome nefrosica secondaria a due differenti eziologie

Introduzione

La diagnosi di una glomerulopatia paraneoplastica è problematica perché non sempre è sincrona a quella di neoplasia oppure la neoplasia può essere così piccola da rendere difficile la diagnosi. Accertare una glomerulopatia paraneoplastica ha una grande rilevanza clinica perché può rappresentare l’occasione di una diagnosi oncologica precoce in caso esordisca con sindrome nefrosica, come nel caso di tumore renale che qui presentiamo. In genere il carcinoma renale è frequentemente associato ad amiloidosi AA: il 2-3% dei casi sono complicati da amiloidosi sistemica ed il 25-33% dei carcinomi associati ad amiloidosi hanno origine renale [Vanatta PR, Pathol 1983. Kimball KG, Ann Intern Med 1961]. Raramente il carcinoma renale si associa a nefropatia membranosa [Kerpen HO, Am J Med 1978], a glomerulopatia a depositi di IgA [Sessa A, Appl Pathol 1989. Abu-Romeh SH, Nephron 1988] ed a glomerulonefritemembrano-proliferiva (GNMP) [Mashood Ahmed, J AmSocNephrol 1997]. Il numero di casi osservati è troppo piccolo per permettere di concludere se esiste una relazione causale tra carcinoma renale e GNMP [Jean-Francois Cambier, Clin J Am Soc Nephrol 2012]. Viceversa, comunemente la GNMP è secondaria a condizioni di infezione cronica come endocarditi batteriche da stafilococchi e streptococchi, ascessi viscerali, epatiti virali B e C, tubercolosi polmonari da Mycobacterium tuberculosis, infezioni protozoarie come malaria and schistosomiasi, oltre a microangiopatie trombotiche e paraproteinemie [Rennke HG, Kidney Int 1995]. Presentiamo un caso di sindrome nefrosica associata a GNMP in un paziente con diagnosi di carcinoma renale a cellule chiare e infezione HCV.

Case Report

Uomo italiano 53enne inviato al nostro centro per sviluppo di edemi palpebrali e declivi. In anamnesi ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica, dislipidemia, gotta. Terapia domiciliare: bisoprololo 5mg, ASA 100mg, nifedipina 60mg, doxazosina 4mg, atorvastatina 40mg. Agli esami la funzione renale è normale (pCreatinina1.2mg/dl, eGFR-CKD-EPI 86ml/min), lieve ipoalbuminemia (3g/dl), proteinuria 300mg/dl e microematuria (124/µl), normale C3 plasmatico (97mg/dl) ma C4 consumato (8mg/dl), franca sindrome nefrosica (proteinuria 10g/24h). All’ecografia riscontro di cisti complessa esofitica (Ø6cm) al polo inferiore del rene dx, confermata alla TC addome: massa solida disomogenea (5.5X6cm) con intensa vascolarizzazione. Non trombosi della vena renale o della cava inferiore, nessuna linfadenopatia o metastasi. Introdotti Torasemide 10mg, Kanrenol 50mg ed allopurinolo 150mg, potenziata doxazosina a 8mg per garantire controllo pressorio, incrementato Valsartan da 60mg a 320mg die a scopo antiproteinurico. Nel gennaio 2016 viene eseguita tumorectomia, all’istologico carcinoma renale a cellule chiare,G2, senza segni di necrosi o di invasione vascolare. Alla biopsia renale del parenchima indenne da neoplasia riscontro di GNMP con trombosi focale. Sfortunatamente non eseguita immunofluorescenza perché l’intervento è avvenuto in un altro ospedale. Al fundus oculi del marzo 2016 trombosi venosa. Nello studio delle cause della GNMP emerge l’infezione HCV (positività AC-anti-HCV, genotipo 1b, HCV RNA 1.308.000 copie, crioglobuline negative) con autoimmunità negativa (ANA, anti-ENA, ANCA) ed assenza di gammopatia monoclonale nel sangue o nelle urine. Dopo la chirurgia, si è assistito alla remissione della proteinuria nefrosica, scomparsa della microematuria, normalizzazione dell’albumina plasmatica senza trattamento specifico (Tabella 1), ma C4 persistentemente consumato con lieve attività del sedimento urinario. A fine giugno 2016 transitorio peggioramento della funzione renale per eccessiva tp diuretica.Il paziente è stato proposto per la terapia eradicante con Zepatier (grazoprevir/elbasvir), un nuovo antivirale ad azione direttache può essere somministrato in tutti gli stadi di malattia renale cronica (MRC) e con maggior compliance (monosomministrazione) [Zepatier™ , NJ: Merck & Co., Inc.; 2016].

Discussione

La prognosi renale delle glomerulopatie paraneoplastiche è migliore rispetto alle glomerulopatie primitive dato che, eradicando il carcinoma renale, si assiste ad una remissione, come in questo caso di GNMP [Yamauchi H, Arch Intern Med 1985]: uomo di 65anni con insufficienza renale acuta (IRA) (pCreat 3.3mg/dl), crisi ipertensiva, proteinuria nefrosica (9.2g/die) e riscontro di npl renale al polo superiore dx (Ø 6cm), carcinoma renale a cellule chiare all’esame istologico e riscontro di GNMP nel parenchima indenne alla nefrectomia. A 7 mesi dall’intervento la proteinuria è 270 mg/24h con una creatinina clearance di 60ml/min. Rispetto al nostro caso vi sono delle diversità: esordio con sindrome nefritica e sospetto di GN postinfettiva, diversa scelta chirurgica (nefrectomia totale), presenza di proteinuria nefrosica chiaramente paraneoplastica data la completa remissione con nefrectomia. Pur senza IRA all’esordio e dopo chirurgia conservativa, nel nostro caso non vi è stato pieno recupero della FR (ora pCreat 1.69mg/dl, eGFR CKD-EPI 44ml/min) e la proteinuria è rimasta >1g die dopo la remissione della sindrome nefrosica. L’eradicazione di HCV può migliorare il danno glomerulare in atto. Difatti, l’abbattimento della sua persistente antigenemia fa venir meno il substrato per la continua formazione di immunocomplessi antigene-anticorpo, a cui si correla la patogenesi della GNMP [Sethi S, Kidney Int. 2012]. Secondo l’ultima revisione delle linee guida per la terapia HCV del giugno 2016 [AASLD/IDSA www.hcvguidelines.org], il nostro paziente non sarebbe eleggibile al trattamento considerando il basso grado di fibrosi epatica e l’assenza dei fattori associati a fibrosi accelerata (età avanzata al tempo dell’infezione, trapianto d’organo, consumo alcolico, nonalcoholic fatty liver disease, obesità, insulinorestistenza, genotipo 3 di HCV, coinfezione con HBV e HIV). È stato però candidato come criterio 3 (patologie correlata ad HCV con danno d’organo) alla terapia con Zepatier (associazione tra grazoprevir 100 mg, inibitore della proteasi NS3/4, e elbasvir (50mg), un inibitore della NS5A, proteina associata al complesso replicativo virale) [Zeuzem S, AnnInternMed. 2015].

Conclusione

Questo è un interessante caso di GNMP associata all’infezione HCV esordita con sindrome nefrosica in remissione parziale dopo la rimozione di carcinoma renale a cellule chiare. Può essere di stimolo per non accontentarsi alla sola diagnosi di sindrome nefrosica paraneoplastica perché una glomerulopatia può essere sostenuta da una compresenza di fattori eziologici sistemici.

Tabella 1