INTRODUZIONE
- Il rigetto umorale rappresenta la principale causa della disfunzione renale acuta e cronica dopo trapianto di rene.
- La terapia del rigetto acuto umorale si avvale di protocolli diversi, la cui efficacia non è stata ancora documentata (Mark D. Stegall and James M.) [1].
- La rimozione degli anticorpi anti HLA del donatore (DSA) è ritenuto uno degli obiettivi primari della terapia del rigetto acuto umorale (Mao Q, Terasaki PI, et al. – 2007) [2] (full text)
- Nonostante la maggioranza dei protocolli terapeutici preveda l’utilizzo della plasmaferesi (PF) per una rapida rimozione dei DSA (C.M. Brown, K.A. Abraham, P. O’Kelly, et al – 2009) [3], l’efficacia di questa procedura non è stata ancora chiaramente documentata (Darren M. Roberts, Simon H. Jiang, and Steven J. Chadban – 2012) [4].
SCOPO DELLO STUDIO
Valutare il grado di rimozione dei DSA con PF in pazienti portatori di trapianto di rene a rischio immunologico standard in corso di rigetto acuto umorale tardivo, clinico o subclinico (insorto dopo il 3° mese di trapianto).
PAZIENTI E METODI
Sono stati valutati 18 pazienti con diagnosi di rigetto umorale tardivo tra il maggio 2011 e il maggio 2015, tutti con DSA, e trattati con almeno 6 sedute di PF.
Diagnosi bioptica: la biopsia renale era effettuata per protocollo o per disfunzione (aumento della creatininemia del 25% rispetto al valore basale e/o comparsa di proteinuria superiore al grammo nelle 24 ore). La lettura delle biopsie era effettuata dallo stesso operatore e refertate secondo la classificazione di Banff ’07 (Solez K, Colvin RB, Racusen LC, et al. – 2008) [5] (full text).
La determinazione dei DSA avveniva tramite metodica Luminex, la positività alla ricerca era espressa per valori di MFI >1000. La ricerca dei DSA era effettuata sempre al momento della biopsia renale
In caso di plasmaferesi, la determinazione dei DSA era effettuata all’inizio e alla fine del ciclo previsto, e dopo 3 mesi. Il numero di plasmaferesi per ciascun ciclo variava da 6 a 12 procedure. In tutti i casi, le prime tre sedute erano eseguite con cadenza giornaliera, poi a giorni alterni. Dopo l’ultima PL, i pazienti ricevevano farmaci antirigetto, più frequentemente Rituximab in singola dose (375 mg/m2) seguito da 4 dosi di Bortezomib (2mg/m2; giorni: 1-8-11-14)
La plasmaferesi veniva condotta con cadenza quotidiana per le prime tre sedute, quindi ogni due giorni sino a completamento del ciclo. Durante ciascuna sessione venivano trattati da 1.0 a 1.5 volumi di plasma utilizzando come sostituzione albumina umana al 4-5%* in soluzione salina fisiologica. Dopo ciascuna seduta venivano infuse Ig: sino al 2012 Ig aspecifiche a basso dosaggio (0,2gr /Kg); dal gennaio 2013, Ig specifiche antiCMV (200 mg/Kg).
Le terapia immunosoppressiva di associazione, in ogni caso effettuata successivamente al trattamnto plasmaferetico, poteva prevedere il ricorso in combinazione a thymoglobuline, bortezomib, steroide, Ig e.v. a dose immunomodulante (2 g/kg) e rituximab.
RISULTATI
18 pazienti di età media 54.9 ±12.9 anni, 10 uomini e 8 donne. Tutti primi trapianti con PRA al trapianto pari a 0, incompatibilità AB 2.3 ± 0.7; DR 1.3 ± 0.6; età donatore 48.2 ± 16.7 anni.
Diagnosi di bioptica di RAU dopo il 3°mese di trapianto: 11 casi (61%) su biopsie renali protocollari, 7 (39%) per disfunzione.
Media dal trapianto 34,9 mesi (min-max 3,4-104,5 mesi), valori di creatininemia al momento della diagnosi 1,9 ± 1,2 mg/dL.
Tutti i pazienti presentavano DSA verso una o più specificità antigeniche: 7 pazienti presentavano solo DSA verso Ag di classe I; 17 pazienti solo DSA verso Ag di classe II; 6 pazienti avevano DSA verso Ag di entrambe le classi.
In totale: 10 DSA verso Ag di classe I e 27 DSA verso Ag di classe II.
Sedute PF effettuate: 9 ± 1.6 sedute; 6-8 sedute in 4 pazienti; 9-12 sedute in 14 pazienti.
Andamento MFI DSA HLA-I (Figura 1): inizio PF: 3906±2872; dopo terapia 964±1200 (p=0,004), media -83%, negativi 5/10; dopo 3 mesi rispetto al momento della PF 2419±2652 (p=0,078), media -49%. Titoli negativi dopo 3 mesi 3/10.
Andamento MFI DSA HLA-II (Figura 2): inizio PF: 9404±6257; dopo terapia 7282±6352 MFI (p=0,001), media -45%, negativi 7/27; dopo 3 mesi rispetto al momento della PF 7934±6427 (p=0,005), media -24%. Titoli negativi dopo 3 mesi 5/27 (18%), comparsa 1 nuova specificità antigenica.
Valutazione dei valori medi MFI DSA HLA-I e II (Figura 3).
Andamento titoli MFI DSA HLA-I e II e negativizzazioni degli stessi (Figura 4).
Numero di pazienti senza DSA: dopo PF 2/18 (12%), a 3 mesi di distanza dalla plasmaferesi: 0/18 (Figura 5).
Tutti i pazienti dopo plasmaferesi ricevevano altra terapia di associazione: Rituximab (n=17), Bortezomib (n=12), steroide e.v. (n=8), Thymoglobuline (n=4), Ig e.v. (n=1).
CONCLUSIONI
La PF, quando utilizzata con 6-12 sedute, risulta poco o nulla efficace nel ridurre/eliminare i DSA (specie quelli di classe II) nei pazienti con RAUt.
In considerazione della complessità della procedura, dei costi e dei scarsi risultati ottenuti, il suo impiego in questo ambito dovrebbe essere riconsiderato.