RAZIONALE
Nelle vasculiti ANCA-associate due trial randomizzati hanno dimostrato che l’induzione della remissione con l’utilizzo di RTX produce una percentuale di remissione non diversa da quella ottenuta con l’utilizzo di ciclofosfamide. Uno dei due studi ha dimostrato anche che l’utilizzo di RTX in pazienti in fase attiva per recidiva di malattia produce una percentuale di remissione addirittura superiore a quella ottenuta con la ciclofosfamide(Jones RB – 2010 [1] (full text); Stone JH – 2010 [2] (full text)). Sulla base di questi studi, il RTX è stato registrato sia negli USA che in Europa come farmaco da utilizzare nelle AAV per l’induzione della remissione.
Poiché, con gli schemi di terapia di mantenimento della remissione ora in uso, una significativa percentuale di pazienti va incontro a recidive, il RTX viene ora studiato nelle AAV come farmaco da utilizzare per mantenere la remissione. Negli studi finora pubblicati sull’utilizzo di RTX nella fase di remissione (Smith RM – 2012 [3] (full text); Cartin-Ceba – 2012 [4] (full text); Pendergraft WF – 2014 [5]; Charles P – 2014 [6]) sono stati applicati 2 diversi schemi:
1. ripesa di RTX alla ricostituzione dei B-linfociti e ricomparsa o rialzo del titolo degli ANCA;
2. ripresa di RTX ad intervalli di tempo prestabiliti (ogni 4-6 mesi) e per un periodo totale predefinito (18-24 mesi).
Questo utilizzo “protocollare” è stato proposto con la finalità di ottenere un’ininterrotta deplezione dei B-linfociti. Il presupposto dell’utilizzo protocollare è che la risposta al RTX sia uguale nei singoli pazienti, che sia indipendente dal tipo di malattia ANCA associata e dal tipo di ANCA e che si mantenga invariata nel tempo. Scopo dello studio è stato valutare nel gruppo di pazienti con AAV trattati c/o il nostro Centro la risposta al RTX analizzando nei singoli pazienti i dati relativi al tempo di ricomparsa e ricostituzione dei B-linfociti.
CASISTICA E METODI
Nel periodo Gennaio 2006 – Settembre 2014, sono stati trattati con RTX nel nostro Centro 92 pazienti con AAV, 51 affetti da GPA, 39 da MPA e 2 da EGPA: 49 pazienti presentavano ANCA di tipo anti-PR3, 40 pazienti ANCA di tipo anti-MPO, 3 pazienti risultavano ANCA negativi. 39 pazienti venivano trattati con RTX all’esordio della malattia, 53 venivano trattati al momento di una recidiva (Figura 1).
Il RTX veniva utilizzato sia alla dose di 375 mg/m2/settimana per 4 settimane, sia alla dose di 1 g per 2 volte a distanza di 2 settimane. Dopo la terapia di induzione della remissione, tutti i pazienti ricevevano come terapia di mantenimento basse dosi di steroide e basse dosi di Methotrexate o Azatioprina.
In accordo con la letteratura(Specks U – 2013 [7] (full text)), sono stati definiti “deplezione” un numero di B-linfociti <10 cell/mm3, “ricomparsa” 10-69 cell/mm3 e “ricostituzione” ≥70 cell/mm3.
Per questo studio, venivano presi in considerazione solo i pazienti con follow-up >6 mesi e regolare monitoraggio dei B-linfociti (70 pazienti).
RISULTATI
A distanza di 10 mesi dal trattamento, la ricomparsa dei B-linfociti si osservava solo nel 2% dei pazienti e nessun paziente mostrava la ricostituzione. A distanza di 20 mesi, si osservava ricomparsa dei B-linfociti solo nel 18% dei pazienti e ricostituzione nell’8% dei pazienti. A distanza di 30 mesi, la ricomparsa dei B-linfociti si osservava nel 58% dei pazienti e solo nel 17% si osservava la ricostituzione (Figura 2).
La ricomparsa dei B-linfociti, inoltre, variava a seconda del tipo di ANCA: i pazienti con vasculite anti-PR3+ mostravano una più precoce tendenza alla ricomparsa dei B linfociti, mentre nei 40 pazienti con vasculite anti-MPO + al termine del follow up si osservava la ricostituzione in un solo un paziente (Figura 3).
Quando analizzati separatamente, nei pazienti con vasculite anti-PR3+ trattati con RTX all’esordio di malattia, la ricostituzione dei B linfociti era più tardiva rispetto ai pazienti con vasculite anti-PR3+ trattati con RTX alla recidiva (Figura 4).
CONCLUSIONI
I nostri dati documentano che nei pazienti con AAV trattati con RTX in fase attiva, sia all’esordio di malattia che in corso di recidiva, la ricomparsa e la ricostituzione dei B-linfociti avvengono in tempi lunghi.
Questi tempi sono diversi nelle vasculiti-anti PR3+ e nelle vasculiti anti-MPO+ e nelle vasculiti anti-PR3+ trattate all’esordio o trattate alla recidiva.
I tempi di ricostituzione dei B-linfociti osservati nei nostri pazienti sono di gran lunga superiori agli intervalli di tempo previsti dagli schemi di trattamento protocollare.
Non si può escludere che la terapia di mantenimento in atto nei nostri pazienti possa avere influenzato la latenza della ricomparsa dei B-linfociti.
Queste osservazioni suggeriscono che la modalità di impiego del RTX nella terapia di mantenimento delle AAV debba essere ripensata e validata da trials che contemplino strategie più diversificate rispetto a quelle finora proposte.