INTRODUZIONE
Appartengono alle nefriti tubulo-interstiziali ereditarie: la malattia cistica della midollare (MCKD), la nefropatia iperuricemica familiare giovanile (FJHN), la malattia renale glomerulocistica (GCKD). Si accomunano per: trasmissione autosomica dominante, difetto di concentrazione urinaria, fibrosi tubulo-interstiziale, iperuricemia, gotta, cisti renali e malattia renale cronica. Ad oggi non esiste terapia specifica. Le basi molecolari sono eterogenee: MCKD2, FJHN1 e casi di GCKD sono causate da mutazioni nei geni UMOD, MUC1, HNF1β e REN. Altri geni sono ancora sconosciuti (1). Uromodulina è la proteina più abbondante nelle urine. La sua funzione biologica non è ancora chiara: sembra avere un ruolo protettivo contro i danni indotti dai cristalli di calcio sull’urotelio (2) e nei confronti delle infezioni delle vie urinarie. Il gene UMOD mappa sul cromosoma 16 (16p12) e comprende 12 esoni (3). Sono state descritte più di 100 mutazioni responsabili di malattie renali UMOD-associate (UAKD); nella maggior parte dei casi sono localizzate nell’esone 4 ed il residuo colpito è una delle 48 cisteine responsabili della formazione di 24 ponti disolfuro intramolecolari.
Attraverso l’analisi di modelli cellulari e animali, è stato dimostrato che le isoforme mutate di UMOD presentano difetti di traffico intracellulare verso la membrana plasmatica e vengono ritenute nel reticolo endoplasmatico (4, 5). Questo suggerisce che le UAKD possano rientrare nella famiglia delle malattie da accumulo (5). La ritenzione di UMOD mutata nell’ER induce segnali pro-infiammatori e pro-fibrotici. (fig 1)
CASO CLINICO
Descriviamo una famiglia affetta da Familial Juvenile Hyperuricaemic Nephropathy (FJHN); ne sono affetti il caso indice, la madre, tre zii materni e ne era affetto il nonno materno. La malattia è esordita nel caso indice a 17 anni con ripetuti episodi di artrite acuta gottosa associata alla successiva comparsa di tofi in varie sedi (mani, gomiti, piedi) Fig 2-3. A 23 anni primo riscontro di malattia renale cronica stadio II (creatininemia 1.5 mg/dl; e-GFR 63.8cc/min) con esame urine negativo per ematuria e proteinuria; elevati valori di uricemia (7.8 mg/dl) nonostante terapia con 300 mg di allopurinolo (iniziata a 17 anni); l’ecografia renale mostrava reni di normali dimensioni, differenziazione cortico-midollare conservata, non calcoli né cisti; valori di pressione arteriosa nella norma. La madre di 43 anni è affetta da ipertensione arteriosa in duplice terapia farmacologica; iperuricemia non in trattamento in assenza di episodi gottosi; malattia renale cronica stadio III (creatininemia 1.3 mg/dl; eGFR 50 cc/min.) con esame urine negativo ed ecografia renale non significativa. Nel sospetto di FJHN, è stata eseguita nel probando l’analisi molecolare mediante Next Generation Sequencing del gene UMOD che rivelava la presenza di una mutazione non descritta in letteratura (c.851T>C; p.Leu284Pro) nell’esone 4 del gene. Questa mutazione, confermata mediante tecnica Sanger, viene considerata potenzialmente causativa, poiché: segrega con la malattia, essendo presente anche nella madre affetta del probando; è localizzata in una regione hot-spot e, all’analisi bioinformatica, viene classificata come patogenetica.
CONCLUSIONI
Abbiamo descritto una famiglia di FJHN con iperuricemia e gotta tofacea poliarticolare particolarmente severa, non responsiva a dosi piene di allopurinolo. La diagnosi è stata confermata dallo studio molecolare che ha evidenziato una nuova mutazione in UMOD mai descritta e non coinvolgente una cisteina ma che all’analisi bioinformatica e in base alla segregazione familiare consideriamo potenzialmente patogenetica.
BIBLIOGRAFIA
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