Introduzione
L’Interleuchina-6 (IL-6) è un noto fattore di rischio cardiovascolare (CV) nella popolazione generale. Nella malattia renale cronica (MRC), i livelli di IL-6 sono marcatamente aumentati ma non è ancora stato dimostrato se l’IL-6 è causalmente implicata nell’alto rischio CV di questi pazienti o è un semplice marcatore di danno CV. Poiché i geni vengono ereditati in maniera del tutto casuale (randomizzazione Mendeliana), gli studi che utilizzano polimorfismi che regolano la sintesi di lL-6 permettono di controllare efficacemente il confondimento derivante da fattori ambientali che possono influenzare i livelli di IL-6.
Obiettivi e Metodi
In una coorte di 755 pazienti con MRC (stadio 2-5) seguiti per un periodo di 31+10 mesi (range: 0.3-48 mesi), abbiamo analizzato: 1) il rapporto fra i livelli circolanti di IL-6 e gli eventi CV pregressi; 2) il rapporto fra l’IL-6 e gli eventi CV incidenti registrati durante il follow-up. Abbiamo inoltre utilizzato il polimorfismo funzionale -174 G/C che mappa sul promotore del gene dell’IL-6 e che regola i livelli circolanti di questa citochina come variabile strumentale per testare la natura (causale/ non-causale) di questa associazione.
I livelli sierici di IL-6 sono stati deteminati tramite saggio ELISA e il polimorfismo -174 G/C è stato studiato tramite un saggio di discriminazione allelica su piattaforma 7900HT Fast Real-Time PCR.
Risultati
I pazienti con genotipo CC del polimorfismo -174 G/C avevano livelli circolanti di IL-6 più alti rispetto ai pazienti con genotipo GC e GG (CC: 2.90 pg/ml, range interquartile: 1.7-6.9 pg/ml; GC: 2.40 pg/ml, 1.6-3.8 pg/ml; GG: 2.50 pg/ml, 1.7-4.0 pg/ml; P=0.04) (Figura 1). Allo stesso modo, il genotipo CC si associava anche a livelli significativamente più elevati di Proteina C reattiva rispetto ai restanti genotipi GC e GG (P=0.03) (Figura 1). In un modello di regressione logistica, alti livelli di IL-6 [>2.5 pg/mL (valore mediano)] si associavano agli eventi CV pregressi sia all’analisi univariata [odds ratio (OR):2.14, IC 95%:1.55-2.95; P<0.001] che multivariata (OR:1.58, IC 95%:1.12-2.24; P=0.01). Durante il follow-up, 117 pazienti avevano eventi CV incidenti e i pazienti con alti livelli di IL-6 avevano un rischio relativo (RR) di eventi CV che era del 66% più alto (HR=1.66, IC 95%:1.11-2.49; P=0.01) rispetto ai rimanenti pazienti (Figura 2). Lo studio di randomizzazione mendeliana documentava la natura causale del rapporto tra l’IL-6 circolante e gli eventi CV pregressi ed incidenti. Infatti, l’uso del polimorfismo -174 G/C come variabile strumentale dimostrava l’esistenza di un rapporto significativo ed indipendente sia fra il genotipo di rischio CC e gli eventi CV pregressi (OR:2.15, IC 95%:1.15-4.0; P=0.02) che fra il genotipo CC e gli eventi CV incidenti (HR:1.87, IC 95%:1.02-3.44; P=0.04) (Figura 2).
Conclusioni
Alte concentrazioni di IL-6 si associano agli eventi CV pregressi e predicono un alto rischio di eventi CV incidenti nei pazienti con MRC. La stretta associazione fra il polimorfismo -174C/G che regola i livelli di IL-6 ed il rischio CV in questa popolazione supporta la natura causale dell’IL-6 nel danno CV dei pazienti con MRC.
MAURO working group (in ordine alfabetico)
Audino A, Bruzzese V, Caglioti A, Campo S, Caridi G, Catalano F, Chiarella S, Cicchetti T, D’Anello E, Enia G, Fabiano F, Fatuzzo P, Ferini S, Garozzo M, Grandinetti F, Gullo M, Mafrica A, Maimone I, Mancuso F, Mannino M, Marino F, Natale G, Palma L, Papalia T, Parlongo G, Pinciaroli A, Pinna M, Plutino D, Postorino M, Pugliese A, Rapisarda F, Santoro O, Tramontana D.