LEFLUNOMIDE NELLA GESTIONE DELL’INFEZIONE DA CMV RESISTENTE NEL PAZIENTE TRAPIANTATO DI RENE

INTRODUZIONE

La leflunomide è un inibitore della sintesi pirimidinica ad attività combinata immunosoppressiva e antivirale. Dati in letteratura stanno emergendo sul ruolo della leflunomide nella gestione delle infezioni da Citomegalovirus (CMV) resistenti alla terapia con Ganciclovir/Valganciclovir (GCV/VGCV).

CASO CLINICO

  • Uomo di 29 anni, trapianto renale da donatore vivente (madre) a dicembre 2012.
  • Terapia immunosoppressiva: tacrolimus, acido micofenolico e steroide. Creatininemia 1.6 mg/dl (GFR 60 ml/min CKD-EPI).
  • A gennaio 2013: febbricola, astenia e leucopenia. Ricerca dell’antigene precoce per CMV: positiva (71 cellule infettate/200.000 polimorfonucleati).
  • Sospeso acido micofenolico (leucopenia) e avviato GCV. Dopo cinque settimane di terapia: CMV-DNA 13130 copie/ml. Sostituito GCV con VGCV per os 450 mg/die e riavviato acido micofenolico.
  • Alla settima settimana di terapia con VGCV: CMV-DNA 5000 copie/ml.
  • Sospesi VGCV e acido micofenolico. Avviata leflunomide 20 mg/die, aumentata a 40 mg/die dopo quattro settimane.
  • A dieci settimane dall’avvio di leflunomide si otteneva negativizzazione del CMV-DNA
  • La terapia con leflunomide è stata sospesa dopo quattordici settimane dall’avvio per modesto rialzo delle transaminasi (valore rientrato dopo sospensione del farmaco). Ripresa di acido micofenolico 720 mg/die (tabella 1).

LEFLUNOMIDE E INFEZIONE DA CMV

L’infezione da CMV è una complicanza del trapianto renale associata a severa comorbilità (Kotton CN 2013 [1])

I farmaci antivirali comunemente utilizzati nelle infezioni da CMV sono GCV/VGCV. Cidofovir, foscarnet e fomivirsen possiedono attività antivirale ma il loro utilizzo è limitato da nefrotossicità (Chacko B 2012 [2])

La leflunomide è stata approvata nel 1998 per il trattamento dell’artrite reumatoide. Il meccanismo immunosoppressivo è dato dall’inibizione della proliferazione dei linfociti T e B attraverso l’interferenza con la sintesi pirimidinica e la fosforilazione di tirosin-chinasi specifiche linfocitarie (Chong AS 1999 [3])

La leflunomide possiede attività antivirale dimostrata, in vitro, dal blocco dell’assemblaggio dei virioni citomegalici. Tale meccanismo è differente e aggiuntivo ai comuni farmaci antivirali che inibiscono la sintesi del DNA virale. Studi in vivo su topi infettati da CMV e trattati con leflunomide ne confermano l’efficacia antivirale (Chong AS 2006 [4] (full text))

John et al, (John GT 2005 [5]) ha valutato 17 pazienti trapiantati renali con infezione da CMV trattati con leflunomide a dosaggio 100 mg die per tre giorni seguita da 20 mg die. L’88% dei casi ha presentato negativizzazione del CMV-DNA dopo 2±1,5 mesi dall’avvio di leflunomide. Gli effetti collaterali riportati sono stati anemia, diarrea, aumento delle transaminasi, neuropatia periferica, regrediti alla sospensione del farmaco.

APPLICAZIONI CLINICHE IN STUDIO

  • Infezioni da CMV resistenti a GCV/VGCV
  • Prosecuzione di terapia antivirale in infezioni da CMV recidivanti dopo induzione con GCV/VGCV (evitare insorgenza di resistenze)
  • Profilassi CMV nel post-trapianto
  • Alternativa al trattamento delle infezioni da CMV, in particolare nei paesi in via di sviluppo, per costi nettamente inferiori a GCV/VGCV

CONCLUSIONI

Nel caso presentato l’infezione da CMV resistente a GCV/VGCV si è risolta con la leflunomide in assenza di complicanze iatrogene severe e di recidive al successivo follow-up di dodici mesi.

La leflunomide è considerata off-label nella gestione delle infezioni da CMV. Nella pratica clinica può, tuttavia, rappresentare un valido strumento nelle forme di CMV resistente alla comune terapia antivirale.