L’Eculizumab Contrasta la Microangiopatia Trombotica e Migliora la Funzione Renale in Pazienti Adulti con Sindrome Emolitico-Uremica Atipica: Dati a 1 Anno

/ 56° Congresso nazionale / Di

INTRODUZIONE

  • La sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa) è una malattia rara progressiva, da disfunzione della via del complemento, potenzialmente letale, che provoca attivazione cronica del complemento, microangiopatia trombotica (TMA) sistemica, insufficienza renale, e coinvolgimento di altri sistemi di organi — compreso il sistema nervoso centrale [1]
  • Storicamente si è fatto ricorso a plasmaferesi e infusione di plasma (PE/PI) per gestire la SEUa [2] (full text); tuttavia, due terzi dei pazienti adulti hanno avuto necessità di sottoporsi a dialisi o sono deceduti entro 3 anni nel corso del periodo del trattamento con PE/PI [3] (full text), suggerendo che il trattamento con PE/PI non fornisce alcun vantaggio clinico a lungo termine rispetto alle semplici terapie di supporto [4], [5]
  • Eculizumab, un inibitore del complemento distale, è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega con elevata affinità alla proteina umana del complemento C5, bloccando la generazione del complesso del complemento distale C5b-9 pro-infiammatorio. Eculizumab è il primo trattamento approvato per pazienti adulti e pediatrici con SEUa [6], [7], [8], [9]
  • I dati pubblicati da 2 studi prospettici di fase 2 della durata di 26 settimane, con fasi di estensione a lungo termine, hanno accertato l’efficacia e la sicurezza di eculizumab per il trattamento di adolescenti e adulti con SEUa [10] (full text)
  • Analogamente, i dati raccolti dal più grande studio prospettico su adulti con SEUa hanno mostrato che eculizumab ha inibito la MT e ha migliorato la funzione renale e i parametri ematologici entro un arco temporale di 26 settimane, senza segnali di sicurezza imprevisti [11]

OBIETTIVO DELLO STUDIO

Fornire un resoconto dei risultati di efficacia dell’analisi aggiornata a 1 anno del più grande studio prospettico, valutando l’efficacia e la sicurezza di eculizumab in adulti con SEUa.

METODI

Disegno dello studio

Studio interventistico internazionale, multicentrico, a singolo braccio, in aperto

Risultato di efficacia primario:

  • Percentuale di pazienti che ha ottenuto una risposta completa TMA durante le 26 settimane dello studio, così definita:
    • Normalizzazione della conta piastrinica (≥ 150 × 109/l)
    • Normalizzazione del lattato deidrogenasi (LDH) (LDH ≤ limite superiore del range normale [ULN])
    • Preservazione della funzione renale (incremento < 25% della creatinina sierica [sCR] dal basale)
  • Risposta completa TMA confermata da almeno 2 misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane

I risultati di efficacia secondari comprendevano:

  • Risposta completa modificata TMA
    • Normalizzazione conta piastrinica e LDH
    • Miglioramento della funzione renale (riduzione ≥ 25% della sCR dal basale) mantenuto per almeno 2 misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane
  • Normalizzazione ematologica (normalizzazione conta piastrinica [≥ 150 x 109/L] e LDH < al limite superiore del range normale (ULN)) mantenuta per almeno 2 misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane
  • Stato esente da eventi di TMA (i criteri devono essere mantenuti per almeno 12 settimane):
    • Nessuna riduzione della conta piastrinica ≥ 25% dal basale
    • Nessuna plasmaferesi/infusione di plasma durante la somministrazione di eculizumab
    • Nessuna nuova dialisi
  • Parametri della funzione renale
    • Incremento del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) dal basale
    • Incremento dell’eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2 dal basale
    • Miglioramento della nefropatia cronica (CKD) di almeno 1 stadio dal basale

Parametri di valutazione della qualità della vita, tra cui gli strumenti EuroQol-5D e Scala Analogico Visiva (VAS).

Parametri di sicurezza, tra cui gli eventi avversi emergenti correlati al trattamento (TEAE), accertati come correlati a eculizumab.

Criteri di inclusione

Pazienti adulti di almeno 18 anni di età con SEUa e i seguenti requisiti al momento dello screening:

  • Conta piastrinica < 150 × 109/L
  • Concentrazione di emoglobina ≤ limite inferiore del range normale
  • LDH ≥ 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN
  • sCR ≥ ULN

Non è necessario che siano state identificate anomalie del complemento.

I pazienti devono essere stati vaccinati contro Neisseria meningitidis se non già vaccinati entro il periodo di copertura attiva specificato dal produttore del vaccino. I pazienti devono essere stati vaccinati almeno 14 giorni prima della prima dose di Eculizumab, oppure devono essere stati vaccinati e deve essere stato loro somministrato un trattamento di profilassi con un antibiotico adeguato per 14 giorni dopo la vaccinazione.

Criteri di esclusione

Dialisi cronica (definita come dialisi con frequenza regolare come terapia sostitutiva della funzione renale per insufficienza renale terminale).

SEU causata da infezione da Escherichia coli produttore della shiga-tossina (Shiga-tossina + E. coli riconosciute).

Deficit dell’ADAMTS-13 familiare riconosciuto (attività dell’ADAMTS-13 < 5%), misurato durante lo screening.
Precedente utilizzo di eculizumab o ipersensibilità a eculizumab, alle proteine murine, o agli ingredienti inattivi.

Dosaggio

Eculizumab è stato somministrato secondo il seguente schema di dosaggio: 900 mg in endovena (IV) 1 volta alla settimana per 4 settimane, 1200 mg alla settimana 5, quindi 1200 mg ogni 2 settimane.

Analisi statistica

L’endpoint di efficacia primario era la percentuale di pazienti con risposta completa TMA durante le prime 26 settimane del periodo dello studio nella popolazione intent-to-treat (ITT)

  • La popolazione ITT è stata definita come la totalità dei pazienti che ha fornito per iscritto il proprio consenso informato e che ha ricevuto almeno 1 dose di eculizumab

La percentuale di pazienti con variazione dell’eGFR dal basale ≥ 15 mL/min/1,73 m<2 è stata calcolata in maniera analoga all’endpoint primario (in base al piano di analisi statistica). Mentre il paziente era in dialisi, l’eGFR era fissato a 10 mL/ min/1,73 m2.
I test statistici sono stati valutati utilizzando un livello α=5% bilaterale, senza aggiustamento per la molteplicità. L’analisi primaria è stata valutata utilizzando un livello α=5% unilaterale.
Per gli endpoint compositi, se i dati al basale o post basale per uno dei componenti erano mancanti, il paziente è stato considerato censurato all’ultima visita di follow-up. I pazienti che non avevano valori al basale validi, o valori post basale validi, sono stati anch’essi considerati come non utilizzabili ai fini della valutazione degli endpoint.
Per il questionario EuroQol 5D, l’entità dell’effetto è stata calcolata come la variazione media standardizzatad di Cohen dal basale.

RISULTATI

Ripartizione dei pazienti

  • La ripartizione dei pazienti nel periodo di 26 settimane di durata dello studio e nel periodo di estensione dello studio è mostrata nella Figura 1
    • L’esposizione media (deviazione standard [DS]) a eculizumab all’aggiornamento a 1 anno è stata di 13,2 (7,1) mesi e l’esposizione mediana (range) è stata di 11,9 (2,9–28,8) mesi
  • Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti al basale sono riportate nella Figura 2 

Risultati di efficacia a 26 settimane e a 1 anno

  • I risultati di efficacia primari sono mostrati nella Figura 3 a 26 settimane e a 1 anno
  • I risultati di efficacia secondari a 26 settimane e a 1 anno sono mostrati nella Tabella 1
  • Il miglioramento a livello di conta piastrinica nell’arco temporale di 1 anno è mostrato nella Figura 4
  • Di 35 pazienti in trattamento con PE/PI al basale, 26 (74,3%) non avevano più PE/PI dopo la prima dose di eculizumab (giorno 0), e 9 avevano interrotto PE/PI prima della settimana 26 (range, giorno 4–163)
  • Quattro dei 6 pazienti senza precedenti di PE/PI al basale hanno iniziato nuovi trattamenti di PE/PI durante il periodo dello studio
  • Tutti i 4 pazienti hanno interrotto PE/PI prima del cutoff a 1 anno

Tabella 1. Ulteriori risultati di efficacia a livello ematologico e renale

Risultati di efficacia

26 settimane

1-annoa

Variazione conta piastrinica dal basale (x109/L), media (DS)

135,1 (113,8)

P < 0,0001

116,9 (102,1)

P < 0,0001

Aumento eGFR ≥ 15 mL/min/1,73 m2 dal basale, n (%) [95% IC]

22 (54)
[37–69]

25 (61)
[45-76]

Entità aumento eGFR dal basale (mL/min/1,73 m2), media (DS)

29,3 (23,6)

P < 0,0001

30,0 (27,2)

P < 0,0001

Miglioramento ≥ 1 stadio CKD dal basale, n (%) [95% IC]

26 (63)
[47-78]

28 (68)
[52-82]

aEsposizione al farmaco media (DS) 13,2 (7,05) mesi e mediana (range) 11,9 (2,9-28,8) mesi.

IC: intervallo di confidenza; CKD: nefropatia cronica; LDH: lattato deidrogenasi; PE/PI: plasmaferesi/infusione di plasma; eGFR: tasso di filtrazione glomerulare stimato; DS: deviazione standard; TMA: microangiopatia trombotica.

  • L’aumento dell’eGFR nel corso di 1 anno è mostrato nella Figura 5

  • Dei 24 pazienti in dialisi al basale, 20 (83,3%) hanno interrotto la dialisi prima della settimana 26 e a 1 anno non hanno più avuto bisogno di dialisi
    • Di questi, 5 pazienti su 24 (20,8%) hanno interrotto prima della prima dose di eculizumab (giorno 0)
    • Dei rimanenti 19 pazienti (78,9%) che sono rimasti in dialisi dopo il giorno 0, quindici hanno interrotto prima della settimana 26, e 4 su 19 (21,1%) hanno proseguito la dialisi alla settimana 26 e a 1 anno.
    • La durata mediana (range) post-trattamento della dialisi dei 20 pazienti che hanno interrotto la dialisi durante le 26 settimane, è stata di 29 (1–180) giorni
  • Quattro pazienti su 17 (23,5%) senza precedenti di dialisi al basale hanno iniziato un nuovo trattamento di dialisi
    • Due pazienti su 4 hanno interrotto la dialisi prima della settimana 26
    • I restanti 2 pazienti hanno proseguito la dialisi a 1 anno

Miglioramento della qualità della vita

  • La variazione media dal basale nel punteggio EuroQoL 5D è stata statisticamente significativa a 26 settimane (0,23; DS, 0,327; P=0,003) e a 1 anno (0,28; DS, 0,379; P=0,049)
  • L’ampiezza dell’effetto è stata di 1,12 (95% IC: 0,74–1,75) a 26 settimane e di 0,91 (95% IC: 0,66–1,27) all’ultimo punto di osservazione dello studio (il valore medio non è stato calcolato in uno specifico punto temporale dello studio)

Eculizumab è stato ben tollerato nel periodo di durata di 1 anno dello studio

  • Nel complesso, l’incidenza di eventi avversi emergenti correlati al trattamento (TEAE) è stata simile a 26 settimane e a 1 anno (Figura 6)
  • Due pazienti hanno riportato infezioni meningococciche, entrambe durante il primo periodo di 26 settimane di durata dello studio
  • Un paziente (gruppo sierotipo sconosciuto) ha interrotto lo studio a causa di meningite meningococcica, ed è successivamente guarito
  • Il secondo paziente (sierotipo B) ha sviluppato sepsi meningococcica ed è stato ricoverato. Il trattamento con Eculizumab non è stato interrotto, e il paziente ha recuperato senza postumi
  • Nessuna infezione meningococcica supplementare è stata riportata tra la settimana 26 e 1 anno
  • Le infezioni più riportate sono state di gravità lieve o moderata (Figura 6)

CONCLUSIONI

  • Questo aggiornamento a 1 anno sui dati riportati dal primo e più grande studio prospettico di pazienti adulti con SEUa, conferma che eculizumab continua a inibire la MT e mantiene i vantaggi clinici osservati dopo 26 settimane di terapia
  • In particolare, per questa popolazione di pazienti è stato registrato un breve intervallo mediano (vale a dire, 2 settimane) tra la comparsa della malattia e l’inizio del trattamento con eculizumab
  • Nel complesso, questi risultati supportano la raccomandazione di iniziare il trattamento con eculizumab immediatamente dopo una diagnosi di SEUa[2] [2] (full text),[12] [12]
  • Dei 24 pazienti in dialisi al basale, 20 (83,3%) hanno interrotto la dialisi prima della settimana 26 e a 1 anno non hanno più avuto bisogno di dialisi
  • Dei 4 pazienti senza precedenti di dialisi al basale e che hanno iniziato un nuovo trattamento di dialisi, 2 hanno interrotto la dialisi entro la settimana 26
  • All’aggiornamento a 1 anno non sono stati osservati segnali di sicurezza imprevisti
  • Entrambi i pazienti che hanno riportato infezioni meningococciche durante il primo periodo di 26 settimane di durata dello studio sono guariti

RINGRAZIAMENTI

Gli autori desiderano ringraziare Bioscript Medical, finanziata da Alexion Pharma International, per il supporto ricevuto a livello editoriale.