La terapia immunosoppressiva nello sviluppo di malattie linfoproliferative post trapianto renale: risultati di uno studio multicentrico

Introduzione e scopo

Le malattie linfoproliferative post-trapianto (post-transplant lymphoproliferative disorder – PTLD) sono un gruppo di malattie molto eterogeneo, sia da un punto di vista clinico (localizzati, disseminati, extranodali, nodali) che istologico (malattia di Hodgkin, leucemie, linfomi non Hodgkin) [Mucha et al, 2010 [1] (full text); Glotz et al, 2012 [2]], e hanno un’incidenza <2% nei pazienti trapiantati di rene (Caillard et al, 2103 [3])

Le PTLD di origine B-cellulare sono spesso associate ad una infezione attiva persistente da parte del virus di Epstein Barr [Allen et al, 2002 [4]] in particolar modo quando insorgono nel primo anno post-trapianto. Inoltre recenti pubblicazioni scientifiche suggeriscono che i pazienti con PTLD abbiano una sopravvivenza inferiore agli altri pazienti trapiantati e anche una peggior prognosi funzionale del trapianto (Rabot et al, 2014 [5]).

Pertanto, per quanto rara, questa complicanza del trapianto risulta essere particolarmente temibile.La ricerca dei fattori di rischio per PTLD ha fornito risultati contrastanti riguardo al ruolo della terapia immunosoppressiva (IS) di induzione. In particolare una recente metanalisi ha mostrato come l’induzione con ATG non aumenti il rischio di PTLD rispetto a un’induzione con anticorpi monoclonali se viene eseguita una profilassi antivirale “moderna” (Hertig, 2015 [6] (full text)), anche nei pazienti EBV negativi.

Inoltre, non vi sono dati solidi sul ruolo della IS di mantenimento e sulle sue molteplici interazioni.

Scopo di questo studio è valutare quali possono essere i possibili fattori di rischio per PTLD identificabili al momento del trapianto e durante l’osservazione successiva in un’ampia casistica di pazienti con PTLD. Vista la rarità di questa complicazione è stato eseguito uno studio caso-coorte per valutare l’impatto di ogni fattore di rischio, in particolare riguardo le terapie immunosoppressive.

Metodi

Otto Centri Trapianto italiani sono stati coinvolti in questo studio: Parma, Novara, Milano Policlinico, Pavia, Cagliari, L’Aquila, Catania e Matera.

In questo studio caso-coorte, i casi sono stati selezionati retrospettivamente consultando le banche dati presenti in ogni Centro e sono stati inclusi indipendentemente dal loro outcome renale o di sopravvivenza; per ogni caso è stato definito un tempo indice corrispondente al momento della diagnosi di PTLD. I casi sono stati selezionati tra i riceventi adulti di trapianto di rene (donatore vivente o deceduto) o di rene e pancreas.

Sono stati selezionati quattro controlli per ogni caso all’interno dello stesso Centro; i controlli sono stati arruolati al momento del trapianto (inizio osservazione) e al tempo indice corrispettivo del loro caso non dovevano presentare segni di PTLD; al momento comunque nessun controllo è diventato un caso durante il follow up. Visto il disegno dello studio (arruolamento dei controlli al momento del trapianto), alcuni controlli potrebbero non raggiungere il tempo indice. I criteri di appaiamento sono stati:

– Centro Trapianti

– Organo trapiantato (rene con rene, rene-pancreas con rene-pancreas) e tipo di donatore (vivente o deceduto)

– Sesso

– Età al trapianto +/- 5 anni

– Anno in cui è stato eseguito il trapianto +/- 1 anno 

La stima del rischio associato ad ogni fattore di rischio al momento del trapianto è stato valutato con una regressione logistica condizionata, considerando ogni set caso-controlli, utilizzando come evento lo sviluppo di PTLD.

Risultati

Sono stati arruolati 49 casi di PTLD (Tabella 1) e 196 controlli senza PTLD; di questi ultimi solo 142 hanno raggiunto il tempo indice (72.4%). Il tempo medio di comparsa di PTLD è stato di 8.8 ± 6.1 anni, con 6/49 casi insorti ento il primo anno (12.2%) e 21/49 casi insorti dopo il decimo anno (42.9%).

Le caratteristiche di casi e controlli sono mostrate in Tabella 2.

Le terapie di induzione non differivano significativamente tra casi e controlli (siero anti-linfocitario: 14.6% vs. 16.0%; basiliximab 37.5% vs. 32.9%, no induzione 47.9% vs 51.1%, p=0.78). Per la terapia di mantenimento, non erano significativamente diversi i livelli ematici medi di ciclosporinemia (p=0.62), tacrolimus ( p=0.89), e mTORi ( p=0.26), la variabilità intra-individuale (coefficiente di variazione) dei livelli di CNI (p=0.26), il numero di farmaci (p=0.24), la tipologia degli stessi e la posologia media/kg (Tabella 2).

Il sottogruppo dei pazienti EBV-sieronegativi al trapianto (14 casi, 26 controlli), che avevano assunto dosaggi oltre la mediana di tacrolimus (>0.075 mg/Kg/die) o di ciclosporina (>3.25 mg/Kg/die), avevano però un rischio aumentato di PTLD (Odds Ratio 8.5, p=0.020), statisticamente diverso rispetto ai pazienti EBV-sieropositivi esposti allo stesso range di dosi (test di interazione tra livelli CNI e sieropositività EBV: p=0.029).

Discussione

Questo ampio studio multicentrico ha mostrato come l’insorgenza di PTLD tardive stia diventando un problema rilevante: infatti quasi metà delle diagnosi sono poste dopo i dieci anni di trapianto. Questo dato è in linea con un recente report multicentrico danese (comunicazione dr.a Jespersen, ESOT 2015) che mostra come la massima incidenza di PTLD si osservi entro il primo anno e dopo il decimo anno, mentre tra il secondo e il decimo anno questa è relativamente bassa.

Le diverse terapie immunosoppressive, sia di induzione che di mantenimento, non sembrano associate ad un rischio di PTLD “per se”. I pazenti EBV-sieronegativi al trapianto esposti ad alte dosi di CNI sembrano però avere un rischio aumentato di PTLD.

Inoltre, non sembra che particolari fattori di rischio clinici possano permettere di prevedere la comparsa di PTLD; ciononostante studi futuri potranno caratterizzare meglio i pazienti affetti da questa complicanza e fornire dei possibili biomarcatori in grado di stratificare il rischio di PTLD (ad esempio SNPs e fattori genetici).