Razionale
Nonostante il progressivo miglioramento registrato negli ultimi decenni dell’andamento delle gravidanze in pazienti con lupus eritematoso sistemico (Clark CA – 2005 [1], Imbasciati E -2009 [2] (full text)), ancora oggi l’entità del rischio per la madre e il nascituro non è accuratamente stimata. E’ noto che la presenza dell’interessamento renale della malattia (Rahman P- 1998 [3]), ed in particolare di nefrite in fase attiva, è il più importante fattore di rischio per le complicanze gravidiche di queste pazienti ( Moroni G – 2005 [4], Moroni G – 2002 [5]). Gli scopi di questo studio prospettico multicentrico che ha incluso gravidanze di pazienti con diagnosi di nefrite lupica sono: A) la stima del rischio materno e fetale, B) la valutazione dei fattori predittivi di tale rischio.
PAZIENTI E METODI
Dal 2004 al 2012 sono state arruolate, in centri nefrologici e reumatologici italiani, pazienti con diagnosi di nefrite lupica al primo trimestre di gravidanza. Di tutte le pazienti sono state registrate le caratteristiche clinico-istologiche alla diagnosi di nefrite lupica, le terapie somministrate al basale e al momento della gravidanza. Durante la gravidanza le pazienti sono state sottoposte a regolari visite nefrologiche e/o reumatologiche e ginecologiche con frequenza mensile. I dati clinici (visita medica e ginecologica) e laboratoristici (esami ematici ed urinari) sono stati registrati ad ogni visita ed in particolare al I°, II° e III° trimestre di gravidanza, al parto, ad 1, 3, 6 e 12 mesi post-partum, ed in occasione di qualunque complicanza gravidica.
Definizioni
Remissione renale completa: Funzione renale nella norma proteinuria <0.5 g/24h, sedimento urinario non attivo (<5 emazie/hpf, <5 leucociti/hpf, assenza di cilindri cellulari), GFR >60 ml/min/1.73m2.
Proteinuria in range nefrosico: proteinuria >3.5 mg/dl.
Flare proteinurico: aumento della proteinuria di almeno 1 g/24h se la proteinuria basale è inferiore a 3.5 g/24h, o raddoppio se la proteinuria è superiore a 3.5 g/24h.
Flare Nefritico: aumento della creatinina >30%, associata a microematuria (>5 emazie/hpf) e/o cilindri cellulari nel sedimento urinario, generalmente con concomitante incremento di proteinuria.
Preeclampsia e preeclampsia sovrapposta: In donne non ipertese e con proteinuria <300 mg/24h, pre-gravidanza, la PE è definita dalla insorgenza dopo la 24° sett. di ipertensione e di proteinuria >300 mg/24h. In donne non ipertese con proteinuria >300 mg/24h pre-gravidanza, la PE sovrapposta è definita dall’insorgenza dopo la 24° sett. di ipertensione. In donne ipertese con proteinuria >300 mg/24h pre-gravidanza, la PE sovrapposta è definita da un incremento di PA sistolica di 30 mmHg o di PA diastolica di 15 mmHg e dal raddoppio della proteinuria. Criterio differenziale nei confronti del relapse è l’assenza di sedimento attivo (v. definizione di flare).
Aborto spontaneo precoce: morte fetale prima della 12° sett.
Aborto spontaneo tardivo: morte fetale tra la 12° e la 24° settimana.
Parto Pre-termine: Nato vivo prima della 37° sett.
Morte intrauterina: morte in utero dopo la 24° sett.
Morte neonatale: morte di neonato vivo entro 28 gg dalla nascita.
Low birth-weight e very low birth weight: neonato con peso <2500 g e <1500 g rispettivamente.
Caratteristiche clinico-istologiche delle pazienti arruolate nello studio
Sono state incluse nello studio 62 gravidanze in 53 pazienti (Figura 1 e Figura 2).
Delle 53 pazienti, 22 non avevano avuto gravidanze precedenti, 25 avevano avuto 1 gravidanza, 3 due gravidanze, 2 pazienti tre gravidanze precedenti, 1 paziente sette gravidanze. L’esito di queste 44 gravidanze precedenti allo studio è stato di 29 nati vivi (64% dei feti; 1 gravidanza gemellare), 15 aborti spontanei (33% dei feti) e una morte in utero (2%). Il tasso di perdita fetale complessivo risulta quindi del 35%.
RISULTATI
OUTCOME MATERNO
Abbiamo registrato le seguenti complicanze materne (Figura 3):
riacutizzazioni renali: 14 gravidanze (22,6%) si sono complicate con un flare:
-13 flare di proteinuria di cui 2 post partum (proteinuria 2.82+1.36 g/24h, mediana 2.0, range 1.2-5.9)
-1 flare nefritico (creat. 1.05 mg/dl, proteinuria 1.5 g/24h)
preeclampsia ed HELLP:
– 6 (9.7%) sono stati gli episodi di preeclampsia, 1 solo caso di HELLP.
Complessivamente le complicanze gravidiche materne sono state 21 (34.4%).
TERAPIA DELLE RIACUTIZZAZIONI
Delle 14 pazienti che hanno avuto un flare renale, 4 sono state trattate con incremento dello steroide e delle terapia immunosoppressiva, 5 con solo incremento dello steroide (2 pazienti hanno ricevuto boli ev), in 5 casi la terapia non è stata modificata.
SITUAZIONE CLINICA DELLE PAZIENTI ALL’ULTIMA OSSERVAZIONE (1 ANNO POST PARTUM)
Dei 14 flare renali, 9 sono occorsi in pazienti con nefrite in fase inattiva. All’anno post partum in 2 di questi casi si documentava la completa remissione e negli altri 7 persisteva proteinuria da 0.5 a 1.5 g/24h. Gli altri 5 flare renali sono occorsi in paziente con nefrite in fase attiva; all’anno post partum 2 pazienti sono in completa remissione negli altri tre persiste proteinuria (rispettivamente 1, 1.2, e 6 gr/24h).
In 5 (83%) delle le pazienti che hanno sviluppato preeclampsia, la proteinuria è in completa remissione all’anno post partum. Anche la paziente che ha sviluppato la HELLP è in remissione completa all’anno. Complessivamente all’anno post partum 44 casi (73.3%) sono in remissione completa. Nei rimanenti casi la funzione renale è nella norma, residua una proteinuria di 1.01±0.51 g/24h, (range 0.51-2,54) e in 1 solo caso una proteinuria nefrosica (6 g/24h).
ESITO FETALE
-58 gravidanze (93.5%) sono esitate in 60 nati vivi (35.4+5.3 settimane gestazionali; 2 gemellari),
–due in aborti spontanei (12° e 16° settimana gestazionale),
–una in aborto terapeutico per HELLP (18° settimana)
–una in morte in utero (26° settimana) in flare nefritico e positività per anticorpi antifosfolipidi.
Complessivamente il tasso di perdita fetale è risultato del 6.2%.
Le gravidanze pretermine sono state 19 (32.7%) (33.9+2.12 settimane) tutte esitate in nati vivi, di cui 2 gemelli.
14 dei nati vivi (23%) avevano peso compreso tra 1500 e 2500 g (2125±298 g, range 1550-2480 g) e 4 (6.6%) avevano peso <1500 g (1137.5+221.2gr, range 900-1350 g).
13 (72%, di cui 4 gemelli) di questi 18 erano nati da gravidanza pretermine.
Tra i nati vivi 4 (6.6%) hanno riportato complicanze neonatali, tutte non riconducibili al LES: 1 insufficienza respiratoria transitoria, 1 ipoglicemia neonatale, 1 atresia esofagea e duodenale, 1 caso di apnee recidivanti transitorie.
FATTORI PREDITTIVI
Sono stati testati quali fattori predittivi di riacutizzazione di nefrite lupica, di pre-eclampsia e di nascita pretermine i seguenti fattori: 1) la presenza di malattia renale attiva 2) l’ipocomplementemia al concepimento 3) l’ipertensione arteriosa pre-gravidica 4) la positività per anticorpi antifosfolipidi 5) la classe istologica alla biopsia renale 6) la piastrinopenia 7) il BMI 8) la terapia con ASA in gravidanza.
Sono risultati predittivi di complicanza materna (flares + preeclampsia + HELLP) l’ipertensione arteriosa pre-gravidica (P 0.011) e il BMI (P 0.035). L’ipertensione è risultata predittiva di preeclampsia (P 0,008) ed anche di nascita pretermine (P=0.015). Per quest’ultima vi era un trend per l’associazione con la malattia renale attiva al concepimento (P=0.08) e alla positività per anticorpi antifosfolipidi (P= 0.074) (Figura 4).
CONCLUSIONI
I dati relativi alle gravidanze nelle pazienti con nefrite lupica pubblicati negli ultimi 10 anni (Imbasciati E – 2009 [2] (full text), Moroni G – 2002 [5], Huong DL – 2001 [6] (full text), Carmona F – 2007 [7]) riportano una percentuale di riacutizzazioni renali del 30%. Nella nostra casistica di gravidanze prospettiche seguite da un team multidisciplinare la percentuale di riacutizzazioni è più bassa assestandosi intorno al 20%. Inoltre tali complicanze sono state di entità lieve tranne in un caso di proteinuria in range nefrosico e in un altro di flare nefritico lieve. Ad 1 anno dal parto in circa 1/3 dei casi si osservava la remissione completa del flare. Negli altri casi la funzione renale era preservata e la proteinuria era in netta riduzione con l’eccezione di una paziente in cui persisteva proteinuria in range nefrosico.
Anche la perdita fetale è stata molto bassa (6%) e comunque una delle più basse riportate in letteratura (Clark CA- 2005 [1]). Di particolare interesse è il fatto che, nelle stesse pazienti, nelle gravidanze precedenti a quelle in studio, la perdita fetale fosse significativamente maggiore (35%). Questo dato conferma l’importanza della programmazione delle gravidanze e del loro monitoraggio da parte di un team multidisciplinare. Con la drastica riduzione della perdita fetale, si osserva nella nostra casistica, così come in letteratura, un’elevata percentuale di nascite pretermine che comunque, in particolare nel nostro studio, non hanno causato complicanze fetali di rilievo.
L’ipertensione e il BMI sono risultati gli unici fattori predittivi di complicanza materna. Inoltre l’ipertensione arteriosa è risultato l’unico fattore predittivo di nascita pretermine; l’attività di malattia renale al concepimento è al limite della significatività.
Le pazienti con LES e nefrite, quindi, non dovrebbero essere scoraggiate dall’affrontare la gravidanza, purchè questa sia pianificata in una fase di remissione stabile della malattia e seguita strettamente da parte di un team multi specialistico. Il counselling pre-gravidico, lo stretto monitoraggio delle pazienti, il trattamento efficace della nefrite lupica e delle sue riacutizzazioni prima e durante la gravidanza, dell’ipertensione arteriosa e delle altre complicanze gravidiche, consentono oggi buoni risultati materni e fetali.