INDOLEAMINA 2,3-DIOSSIGENASI (IDO) E SWITCH PROTEASOMA-IMMUNOPROTEASOMA NEL TRAPIANTO RENALE

INTRODUZIONE

La tolleranza immunologica nel trapianto renale è ancora un obiettivo. 
L’indoleamina 2,3 diossigenasi (IDO) è un enzima indotto da interferon-ɣ, espresso nei macrofagi e nelle cellule dendritiche, che degrada il triptofano (Trp) in kinurenina (Kyn) la cui attività può essere stimata dal rapporto Kyn/Trp. L’attivazione dei linfociti T è ridotta dalla carenza di Trp; l’accumulo di Kyn è favorito dallo switch da proteasoma (PS) a immuno proteasoma (iPS). L’attivazione di IDO durante la risposta immune la downregola. (figura 1)

L’espressione di IDO è stata osservata durante il rigetto acuto e viene dowregolata in vitro dagli immunosoppressori utilizzati nel trapianto (steroidi, ciclosporina, tacrolimus,sirolimus e micofenolato).

SCOPO E MATERIALI E METODI

Scopo del lavoro è stato lo studio in 25 pazienti sottoposti a trapianto di rene, al tempo 0 e a 180 giorni dal trapianto, l’attività IDO (espressa come rapporto Kyn/Trp dosati in HPLC), l’espressione di IDO mRNA e di mRNA codificanti per le subunità cataliche del PS e le corrispondenti subunità dell’IPS (metodica Taqman).

È stata inoltre studiata l’espressione dei geni specifici per le cellule T regolatorie: il forkhead box P3 (FoxP3), Interleuchina 17 (IL-17) e il TGF-β1 (valori normalizzati per mRNA del gene Abelson e espressi come fold increase).

RISULTATI

Al tempo T0 l’attività IDO era significativamente maggiore rispetto ai controllli sani (C) (Kyn 4.16±0.26 vs 2.05±0.07 nei C, p<0.0001; Trp 29.58±2.89 vs 54.02±1.63 nei C, p<0.0001; Kyn/Trp: 16.02±1.61 vs 3.83±0.15 nei C, p<0.0001), con aumentata espressione di IDO mRNA (p=0.004). (figura 2)

TGF-β1 mRNA è risultato aumentato (2.13±0.2 vs 1.37±0.1 nei C, p= 0.004) mentre  IL-17 (1.49± 0.42 vs 0.81±0.10) e  FoxP3 mRNA (1.16±0.23 vs 1.21±0.11 nei C) non differivano dai controlli. (figura 3)

Un significativo switch PS/iPS è stato rilevato al tempo T0 (LMP2/β1, p=0.011 vs C). (figura 4)

Una correlazione significativa è stata riscontrata fra Kyn/Trp e TFG-β1 mRNA (p=0.005), con un trend di correlazione anche con LMP2/β1 (p=0.07). Kyn era significativamente correlato  con  LMP2/β1 (p=0.005). (figura 5)

Nel primo mese dopo il trapianto si è osservata una significativa riduzione dell’attività IDO e dell’espressione di IDO mRNA (T15 e T30), con una riduzione del rapporto Kyn/Trp parallelo alla riduzione dello switch  PS/iPS  (LMP2/β1mRNA). Un aumento dell’attività IDO è stata osservata a I tempi T60-T180. (figura 6)

CONCLUSIONI

IDO e il sistema dell’ immunoproteasoma sono modulati nel trapianto renale, possibilmente per effeto dei farmaci immunosoppressori, com eosservato nei modelli in vitro.

Questi dati possono offrire supporto per studiare la modulazione di IDO nell’induzione della tolleranza immunologica.