IL RUOLO DEI POLIMORFISMI GENETICI NEL PREDIRRE LE COMPLICANZE DEL TRAPIANTO DEL TRAPIANTO DI RENE

Introduzione

Nonostante diversi studi abbiano individuato numerosi SNPs associati alle complicanze post-trapianto, i risultati sono contrastanti per cui l’analisi genetica di questi polimorfismi non viene eseguita nella pratica clinica.  Alcuni SNPs sono correlati con aspetti cruciali del trapianto renale (KTx) come il metabolismo del tacrolimus e la predisposizione a sviluppare complicanze tra cui il diabete post-trapianto (NODAT):

CYP3A5    wild type: 3/3   mutato: 1/1 – metabolismo rapido CNI

CYP3A4    wild type: CC   mutato: TT – metabolismo lento CNI

MDR1 1236       WT: CC   mutato: TT – metabolismo rapido CNI

MDR1 3435       WT: CC   mutato: TT – metabolismo lento CNI

TCF7L2     wild type: CC   mutato: TT – apoptosi delle beta-cellule pancreatiche

Scopo

1) Analisi dell’associazione di questi SNPs con complicanze a lungo termine del KTx (NODAT, PTLD, CVE, CMV, BKV, Graft loss, morte).

2) Sviluppo di modelli predittivi del rischio di complicanze che includano un gruppo di SNP-chiave del ricevente.

Materiali e Metodi

Abbiamo analizzato cinque SNPs di quattro geni coinvolti nel metabolismo degli inibitori delle calcineurine e nel metabolismo glicidico in 436 pazienti con KTx (52.7±12.4 anni, 65.6% uomini; Fig. 1): CYP3A5 6986A>G, CYP3A4 rs35599367 C>T, Multi-Drug Resistance (MDR1) 3435C>T e 1236C>T, Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) rs7903146C>T. Sono state studiate le potenziali associazioni tra questi SNPs e le principali complicanze a medio-lungo termine del trapianto (infezione da CMV e BKV; PTLD, NODAT, eventi vascolari-CVE).

Risultati

Il polimorfismo TCF7L2 rs7903146T (n=274) è associato ad un aumentato rischio di NODAT (Fig 2; 16.4% vs. 5.8%; OR= 3.2) e CVE (25.2% vs. 12.8%; OR= 2.3), confermato anche in un modello predittivo di NODAT che include fattori di rischio clinici (età, BMI, trapianti precedenti) e genotipo TCF7L2 (Fig. 3)

Il polimorfismo eterozigote CYP3A5 1/x (n=52) è associato ad una incidenza minore di CMV nei pazienti CMV Ab positivi (Fig. 4).

I polimorfismi MDR1 1236, TCF7L2 e CYP3A5 si associano ad un aumentato rischio di PTLD (Fig 5); è stato possibile stratificare il rischio di PTLD basandosi su questi tre polimorfismi e sullo status sierologico EBV (Fig.6)

Gli altri SNP in studio non sono stati associati ad alcuna complicanza post-trapianto.

Conclusioni

I polimorfismi CYP3A5 6986A>G, MDR1 1236C>T e TCF7L2 rs7903146C>T sembrano in grado di migliorare la stima del rischio rispettivamente di infezioni virali, PTLD, NODAT e verosimilmente CVE.

Anche se ulteriori studi su coorti indipendenti sono necessari per confermare queste associazioni, l’analisi genetica di alcuni SNP-chiave nel candidato a KTx appare uno strumento promettente per la stratificazione del rischio di varie complicanze, con importanti ricadute prognostiche e terapeutiche.