GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA ASSOCIATA A MGUS: UN CASO DI MGRS (MONOCLONAL GAMMOPATHY OF RENAL SIGNIFICANCE) RESPONSIVO AL TRATTAMENTO CON CYBORD

INTRODUZIONE

Il termine MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance) è stato recentemente introdotto per descrivere vari quadri di patologia renale associata alla presenza di una immunoglobulina monoclonale (Gammopatia monoclonale di incerto significato clinico, MGUS) (Bridoux – 2015) [1] [1] (leung – 2012) [2] (full text); per definizione i pazienti affetti da MGUS non incontrano i criteri diagnostici di mieloma multiplo (ipercalcemia, lesioni ossee, anemia) o di altra neoplasia a carico delle cellule B.

Nell’ambito della MGRS sono comprese alcune glomerulopatie con depositi organizzati (amiloidosi AL, AH e AHL, glomerulonefrite da immunotattoide, e glomeulonefrite crioglobulinemica tipo I) ed altre con deposti non organizzati (MIDD, PGNMID, C3 glomerulopathy) (Sethi – 2010) [3] (full text)

Solo pochi i lavori scientifici hanno studiato questi quadri di patologia renale in associazione a MGUS, e le casistiche analizzate sono sempre molto limitate (Nasr – 2009) [4] (full text) (Zand – 2013) [5].

Pertanto l’inquadramento fisiopatologico della MGRS risulta ancora nebuloso, il corretto approccio diagnostico e la gestione terapeutica sono aneddotiche e non standardizzate.

Presentiamo il singolare caso clinico di una glomerulonfrite membranoproliferativa associata a MGUS ed il risultato terapeutico ottenuto con l’utilizzo in associazione di ciclofosfamide, bortezomib e desametasone. 

CASO CLINICO

Nel luglio 2013 una donna di 40 anni è stata trasferita presso il nostro reparto da un ospedale periferico per insufficienza renale di nuovo riscontro ed in progressione, anemia normocromica normocitica (Hb 7.5g/dL) e concomitante broncopolmonite bilaterale già posta in terapia antibiotica ed in via di risoluzione; in anamnesi patologica remota si segnalava la presenza di ipertensione arteriosa, asma bronchiale nota dall’infanzia ed obesità (BMI di 35 al momento del ricovero). La creatininemia all’ingresso era pari a 7,14 mg/dL con Urea di 96 mg/dL; la diuresi risultava consevata con una proteinuria pari a 5,69g/24h, eritrocituria (1004/µL) e concomitante ipoprotidemia (proteine totali di 6.0g/dL, albumina pari a 3.10g/dL). All’elettorforesi proteica si osservava ipogammaglobulinemia associata a picco monoclonale IgGλ, già noto in precedenza; tale quota monoclonale risultava pari a 0.7g/dL con FLCλ (Free Light Chains λ) di 2340mg/L. L’attività serica del complemento (frazioni C3 e C4) risultava nei limiti di normalità, la ricerca di ANA, ed ANCA, risultava negativa. In relazione al quadro di nota MGUS la paziente era già stata sottoposta a biopsia osteo-midollare presso altro centro con riscontro di componente plasmacellulare con restrizione per catene λ pari al 10%, in assenza di amiloide.

Non vi erano segni di amiloidosi cardiaca all’elettrocardiogramma e all’ecocardiografia transtoracica.

In relazione al quadro di insufficienza renale a presentazione rapidamente progressiva si decideva di sottoporre la paziente a biopsia renale. 

BIOPSIA RENALE

In microscopia ottica si dimostravano glomeruli variamente caratterizzati da aspetto lobulato, espansione della matrice mesangiale e sua interposizione nelle membrane, proliferazione epiteliale extracapillare, con semilune policrone, sia floride che sclerotiche. L’interstizio risultava caratterizzato da fibrosi diffusa moderata e infiltrato linfomonocitario; si documentavano inoltre segni di sofferenza tubulare.

Alla colorazione PAS si evidenziava ispessimento delle pareti dei capillari glomerulari e proliferazione mesangiale con aspetti di nodularità focale. La colorazione Rosso Congo era negativa.

L’immunofluorescenza dimostrava positività segmentale per C3 a livello delle membrane basali glomerulari; era negativa la reazione per IgG, IgA, IgM, C1q e fibrinogeno.

La microscopia elettronica risultava solo parzialmente interpretabile: si documentavano glomeruli caratterizzati da aree di sclerosi nodulare; le anse capillari libere da sclerosi non risultavano valutabili per cattiva preservazione del tessuto.

APPROCCIO TERAPEUTICO

Si avviava terapia con prednisone (0.8mg/kg/die) ottenendo un progressivo miglioramento della funzione renale fino a creatininemia di 3,09mg/dL a ottobre 2013.

Il quadro ematologico si dimostrava tuttavia in lenta evoluzione e pertanto la paziente veniva sottoposta anche a biopsia del grasso peri ombelicale (negativo per amiloide alla colorazione Rosso Congo) e a biopsia delle ghiandole salivari minori (risultata positiva al Rosso Congo ma negativa per fibrille riferibili ad amiloide in microscopia elettronica); la paziente veniva inoltra sottoposta a nuova biopsia osteo midollare con riscontro di plasmacellule λ monoclonali nella percentuale di 15%.

La non completa risoluzione del quadro renale e la potenziale evolutività di quello ematologico, inducevano a proporre un trattamento con protocollo CyBorD (Ciclofosfamie, Bortezomib e Desametasone) che la paziente accettava.

Tale terapia comprende cicli di 28 giorni con somministrazione di Bortezomib (1,5mg/m2 alla settimana), Ciclofosfamide (300mg/settimana) e Desametasone (40mg in due dosi settimanali); si somministravano in totale 8 cicli di terapia, fino al marzo 2014, senza osservare alcun considerevole effetto collaterale.

Dal punto di vista ematologico la risposta risultava ottimale conducendo ad una decisa diminuzione della quota monoclonale (0.3g/dL con FLC 255mg/L). Alla fine del trattamento la funzione renale risultava considerevolmente migliorata con creatinenimia 1.41mg/dL (eGFR 44mL/min/1,73m2) e proteinuria praticamente irrilevante (0.27g/24h), stabile nei mesi successivi fino ad oggi.

CONCLUSIONI

Il caso in oggetto è una buona rappresentazione della complessità che caratterizza la diagnosi e la gestione di pazienti con MGRS.

Innanzitutto appare fondamentale ricordare che lo studio dell’elettroforesi proteica, associato a quello delle proteine urinarie e alla ricerca di FLC siano ora uno strumento fondamentale nelle mani del Nefrologo, non solo nei quadri classici di patologia associata a mieloma (Myeloma Cast Nephropathy, Amiloidosi, LCDD) ma anche nei casi in cui il pattern di danno renale abbia caratteristiche differenti.

Rimangono ovviamente molti interrogativi in merito alla patogenesi della MGRS: nei casi di nefropatologia con depositi monoclonali la presenza di immunoglobuline lungo le pareti dei capillari glomerulari determina lo sviluppo di glomerulonefrite membranoproliferativa o di MIDD (monoclonal Ig deposition disease). Nelle glomerulonefriti in cui non si evidenziano depositi monoclonali si ipotizza che la presenza di immunoglobuline possa condizionare disregolazione della via alterna del complemento con conseguente sviluppo di glomerulonefrite da C3 (C3GN e Dense Deposition Disease) (Sethi – 2010) [3] (full text)

Nel caso descritto la paziente presentava una glomerulonefrite membrano proliferativa (ancorché non meglio studiata in microscopia elettronica) caratterizzata da positività del C3 all’immunofluorescnza ed in assenza di depositi monoclonali, associata a MGUS. La terapia steroidea inizialmente impostata ha probabilmente agito sugli aspetti di infiltrato mononucleato tubulointerstiziale conducendo ad un miglioramento solo parziale della funzione renale. L’introduzione dell’associazione bortezomib, ciclofosfamide e desametasone ha invece condotto ad un buon controllo della proliferazione plasmacellulare, a cui si è associata ottima risposta in termini di funzione renale.

Questo risultato terapeutico merita di essere correlato ad una maggiore conoscenza dei meccanismi alla base dell’associazione fra MGUS e nefropatologia; solo un lavoro di stretta collaborazione fra nefrologi ed ematologi potrà fornire osservazioni cliniche condivise ed aprire la strada a nuove, ulteriori e meglio determinate prospettive terapeutiche.