Coinvolgimento renale nei pazienti oncologici in corso di “targeted therapy” (TT)

INTRODUZIONE

Negli ultimi anni, nel trattamento dei tumori solidi è aumentato l’impiego di terapie a bersaglio molecolare come inibitori diretti del vascular endothelial growth factor – VEGF (bevacizumab), inibitori tirosin-chinasi  del recettore per VEGF (VEGFR-TKI: sunitinib, sorafenib, pazopanib) ed inibitori della trasduzione del segnale come mTOR (everolimus, temsirolimus); la loro azione riduce la neo-vascolarizzazione e la crescita tumorale (figura 1).

La tossicità renale delle “terapie target” rappresenta un problema emergente, non solo per il loro sempre più esteso utilizzo ma anche per la maggior sopravvivenza dei pazienti e di conseguenza una maggior durata di queste terapie. Vari meccanismi patogenetici del danno renale sono ad oggi ipotizzati.

Il coinvolgimento renale è frequente (circa 8-30% dei casi), maggiore nei pazienti con carcinoma renale in alcune casistiche; in genere è rappresentato da proteinuria non nefrosica (in particolar modo in corso di bevacizumab) e nella maggior parte dei casi è causato da forme di microangiopatia trombotica secondaria.

Le linee guida non prevedono sospensione dei farmaci per proteinurie fino a 2 g/24h, ma sempre più frequentemente sono descritte glomerulopatie secondarie, in alcuni casi anche persistenti all’interruzione del trattamento.

CASISTICA

Descriviamo 13 pazienti consecutivi (8F, 5M; età media 63±16 aa) trattati con TT per neoplasie metastatiche (figura 2), inviati dai colleghi oncologi dal giugno 2012 all’ambulatorio di nefrologia per la comparsa di un evento avverso renale.

RISULTATI

CARATTERISTICHE ALLA PRIMA VISITA E AL FOLLOW-UP MOSTRATE IN FIGURA 3

  • 10 pz erano in terapia con anti-VEGF e VEGFR-TKI, 3 pz con inibitori mTOR.
  • La durata mediana della TT complessiva (dalla prima linea di terapia) alla comparsa del coinvolgimento renale era di 24 mesi.

LA TIPOLOGIA DI  DANNO RENALE COSI’ RAPPRESENTATA:

  • 7 pz (54%) hanno presentato un’ insufficienza renale isolata (creat. media 2,2±0,4 mg/dl), 4 pz (31%) solo proteinuria (fino a 5 g/24h), 2 pz (15%) entrambe le complicanze renali (figura 4).
  • In 2 pz già in trattamento con bevacizumab abbiamo osservato la comparsa di proteinuria dopo l’inserimento della capecitabina.
  • In 3 pz in terapia abbiamo osservato lo sviluppo di iperparatiroidismo, che si riduceva nell’intervallo terapeutico o con la sospensione del farmaco (figura 5).
    • L’ipertensione arteriosa, frequente e nota complicanza delle TT e maggiormente associata al periodo peri- terapia, è comparsa nel 25% dei casi ed è stata trattata con successo con classe di farmaci ace-inibitori come prima scelta. In un paziente già iperteso la terapia TT ha reso necessario il potenziamento della t. antipertensiva. 

FOLLOW-UP

Follow-up medio dalla prima visita nefrologica: 7,5 mesi

In tutti i pazienti nei quali è stato deciso di modificare la TT (n=8/13) (con riduzione delle dosi nel 37% dei casi -3/8 pz- e sospensione nei restanti 5 casi) abbiamo osservato una regressione del coinvolgimento renale: riduzione media della creatininemia di 0,5 mg/dl e/o riduzione media della proteinuria delle 24h di 1,5 g, in un tempo medio di 4 mesi (range 2-6 mesi).

Dei 5 pazienti nei quali si è deciso di sospendere la TT, è stato possibile riprenderla poi in 2 casi, in un tempo medio di 4,5 mesi.

Nei restanti 3 pz l’evento avverso renale non ha consentito la ripresa della terapia.

Non si sono verificati decessi nel periodo di osservazione.

CONCLUSIONI

In questa iniziale casistica, la complicanza più frequente in corso di “target therapy” per cui è stato richiesto l’intervento del nefrologo è stata l’insufficienza renale isolata (54%); in minor misura la proteinuria isolata (31%)  o entrambe le complicanze (15%).

La comparsa di proteinuria isolata sembra essere legata prevalentemente agli inibitori VEGF (bevacizumab, 80% dei casi), mentre l’insufficienza renale isolata maggiormente ai VEGFR-TKI (sunitinib, pazopanib, 75% dei casi) e agli inibitori di mTOR (everolimus, 67% dei casi).

! Il coinvolgimento renale nei pazienti oncologici in TT può essere comunque multifattoriale (presenza contemporanea di disidratazione, anemizzazione, utilizzo di Ace-inibitori, FANS, diabete): solo un’ accurata diagnosi differenziale iniziale permette di attuare modifiche mirate alla TT nel singolo paziente ¡ 

 

 

 

 

 

 

 

 

CONSIGLIATI SULL’ARGOMENTO

  • VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. Eremina V et al, N Engl J Med 2008, 13; 358 (11): 1129-36
  • Kidney injury during VEGF inhibitor therapy.  E den Deurwaarden et al, Neth J Med 2012, 70 (6): 267-71 
  • Proteinuria and VEGF targeted therapies: an understimated toxicity? Izzedine H, 2013 J Nephrol 26 (5):807-10
  • Anti VEGF cancer therapy in nephrology practice, Izzedine H et al, Int J Nephrol 2014 in press