Razionale
IL BK Virus (BKV) è un Polyomavirus che in seguito ad infezione primaria, asintomatica nei soggetti immunocompetenti resta latente nell’apparato urinario.
La nefropatia da BK (BKN), è causata dalla riattivazione del virus latente che entra nel ciclo replicativo grazie allo stato di immunosoppressione sistemica.
La BKN è frequente nei nefrotrapiantati nei quali, a causa dell’immunosoppressione, il virus riattivandosi provoca una tubulopatia con tipiche alterazioni istologiche. La sua incidenza è del 18-44% e nonostante interventi terapeutici anche precoci questa complicazione è causa di perdita del graft nel 30-60% dei casi. (Hariharan S-2006 [1], Bohl L.- 2007 [2] (full text) )
Le lesioni istologiche più comuni sono le inclusioni virali intranucleari nelle cellule epiteliali tubulari, spesso associate a tubulite, atrofia tubulare, infiltrato cellulare infiammatorio focale, fino alla fibrosi interstiziale. Molto raramente si osservano cellule infettate anche a livello dell’epitelio parietale della capsula di Bowman (Nickeleit V. -1999 [3] (full text)) In base alla gravità e all’estensione delle lesioni tubulointerstiziali la nefropatia da BKV è stata classificata in 3 stadi:
- Stadio A: sono presenti alterazioni citopatiche delle cellule tubulari con minimo o assente infiltrato cellulare interstiziale e atrofia tubulare.
- Stadio B: marcate alterazioni citopatiche virali, e vari gradi di infiltrato cellulare flogistico, di atrofia tubulare, e di fibrosi interstiziale.
- Stadio C: le alterazioni citopatiche sono meno evidenti, mentre prevalgono atrofia tubulare, fibrosi interstiziale e infiltrato cellulare infiammatorio cronico.
Il primo stadio è quello che più spesso risponde favorevolmente alla riduzione dell’immunosoppressione e alle terapie. Scondo e terzo stadio invece sovente evolvono in insufficienza renale cronica o terminale (Drachenberg CB.- 2004 [4] (full text))
Cellule con inclusioni virali possono essere presenti anche nel sedimento urinario, e nel sangue è possibile dosare il DNA virale tramite esame di polymerase chain reaction (PCR).(Boudville N.-2001 [5] (full text))
Negli ultimi 15 anni sono stati descritti casi di riattivazione del BKV anche in reni nativi di pazienti trapiantati, di pazienti affetti da HIV e da neoplasie ematologiche, ed in tutti i casi descritti il comune denominatore è lo stato di immunosoppressione causato dalla malattia primitiva o dalla terapia prescritta. (Kazunari A.- 2010 [6], )
Il Cidofovir, è un analogo nucleotidico, capace di inibire in vitro la replicazione del BKV, per cui viene usato nella nefropatia da Polyomavirus, sebbene la sua efficacia non sia stata ancora dimostrata in studi controllati randomizzati. (Lamoth F.-2008 [7]).
È stata osservata un’associazione tra BKV ed episodi di cistite emorragica, specie in pazienti immunodepressi. (Savona MR.- 2007 [8]).
Casistica e Metodi
Riportiamo il caso clinico di un paziente di 63 anni, inviatoci dall’oncologo che lo segue dal 2010 per LLC-NHL, per rilievo d’insufficienza renale acuta (AKI).
L’anamnesi familiare é negativa per nefropatie, riferisce alcuni episodi di cistite emorragica. Dal 2011 in chemioterapia con 5 cicli di Rituximab 750 mg ev. ogni 3 mesi; il sesto ciclo previsto è stato rimandato per il rilievo di AKI.
Lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie mostra assenza di B linfociti (CD19+).
Da 3 mesi il paziente riferisce nicturia, poliuria, polidipsia e lieve ipertensione arteriosa. Gli esami ematochimici mostrano: creatininemia 3 mg/dl, (2 mesi prima: 1.3 mg/dl); l’ecografia addome é negativa, e la TC-PET non mostra segni di attività della malattia di base.
Dopo 2 settimane la creatininemia è 3.9 mg/dl, la diuresi è conservata e la clearance della creatinina è 24 ml/min. si ricovera il paziente e si esegue biopsia renale.
Dopo ulteriori tre settimane la creatininemia è 8.6 mg/dl, é presente severa acidosi metabolica per cui s’inizia trattamento emodialitico.
Risultati
La biopsia renale contenente 9 glomeruli di cui 1 in sclerosi globale, ed alcuni con raggrinzimento delle membrane basali glomerulari, mostra un interstizio con estese aree di fibrosi (FIGURA 1) e la presenza di infiltrato flogistico cronico con associati segni di tubulite (FIGURA 2) e in alcune zone di atrofia tubulare (FIGURA 3) L’immunofluorescenza è negativa.
Il test per SV40 è positivo sia sulle cellule epiteliali tubulari (FIGURA 4) che, insolitamente sulle cellule dell’epitelio parietale della capsula di Bowman (FIGURA 5).
Il quadro è quello di una nefropatia tubulo-interstiziale cronica compatibile con infezione da BKV.
Il dosaggio del BKV plasmatico é 3.420.000 copie/mL, ed il paziente inizia la terapia con Cidofovir, con dosaggio corretto per la funzionalità renale per 6 somministrazioni totali in 2 mesi. (Vistide ® 100 mg ev. ogni 15 giorni, pari a 1.3 mg/Kg di peso corporeo).
Dopo 2 settimane di terapia antivirale la viremia è in vistoso calo con 270.200 copie/mL. Dopo 1 mese si verifica un nuovo incremento della viremia a 3.718.000 copie/ml. Dopo 2 mesi dall’inizio della terapia nuovo calo a 1.338.000 copie/ml.
Dato che l’andamento della risposta viremica non ha mostrato correlazione con la terapia antivirale e data l’assenza di ripresa della funzione renale, la terapia è stata sospesa dopo 6 somministrazioni. Il paziente è tuttora in trattamento emodialitico presso il nostro centro, e l’ultima rilevazione della viremia a distanza di 6 mesi dalla sospensione della terapia antivirale è di 4252 copie/ml (FIGURA 6)
A distanza di 14 mesi dall’ultima somministrazione di Rituximab c’è stata la ricomparsa dei linfociti B (CD19+) sebbene a valori inferiori al range di normalità (13 cell/mmc; v.n. 72-520).
Conclusioni
La nefropatia da BKV è una nota causa di AKI nel nefrotrapiantato. Nel rene nativo invece tale entità è sottodiagnosticata e dovrebbe essere identificata precocemente in caso di AKI nei soggetti immunodepressi a causa di chemioterapie (per allotrapianti o neoplasie) o per patologie, specie se con storia anamnestica di cistiti emorragiche, prima che la nefropatia diventi irreversibile.
Nuove terapie dovrebbero essere identificate dato che l’efficacia del Cidofovir non è ben supportata dai dati clinici sinora disponibili, ed in assenza di specifica terapia antivirale contro il BKV, la riduzione dell’immunosoppressione resta il cardine della terapia.