UN CASO DI GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA DE NOVO IN PAZIENTE TRAPIANTATO CON SINDROME DI ALPORT

Introduzione

La sindrome di Alport è una malattia geneticamente trasmessa ad interessamento polidistrettuale. A livello renale comporta ematuria e insufficienza renale progressiva; altre lesioni tipiche sono l’ ipoacusia neurosensoriale bilaterale, che interessa tipicamente le alte frequenze e le alterazioni oculari che si osservano in circa la metà dei pazienti e comprendono, macchie retiniche, erosioni corneali ricorrenti e lenticono anteriore.  

La lesione istologica caratteristica si osserva alla microscopia elettronica consiste nello slaminamento delle membrane basali glomerulari, spesso con aree più chiare contenenti piccoli corpi densi. Lo spessore della membrane è variabile e si alternano strati ispessiti e strati sottili. La sindrome di Alport viene suddivisa in tre forme: la forma legata al cromosoma X; la forma autosomica recessiva; la forma autosomica dominante.

La forma legata al cromosoma X è la più frequente essendo responsabile dell’85% dei casi di Sindrome di Alport ed è secondaria a mutazione del COL4A5 localizzato appunto sul cromosoma X, per cui la trasmissione della malattia è legata al sesso. Colpisce in forma più grave i soggetti di sesso maschile che nel 90% dei casi vanno incontro ad insufficienza renale terminale entro i 40 anni di vita. Nei soggetti di sesso femminile la nefropatia è in genere meno severa, tuttavia anch’essi possono andare incontro a insufficienza renale per il fenomeno dell’inattivazione casuale di uno dei due cromosomi X. Una variante della sindrome di Alport legata al cromosoma X è rappresentata dalla forma associata a leiomiomatosi causata da una mutazione del gene COL4A6 associata ad una mutazione del COL4A5.

La sindrome di Alport autosomica recessiva si presenta nel 15% dei pazienti ed è caratterizzata da una mutazione dei geni COL4A3 o COL4A4 e presenta una trasmissione di tipo autosomico recessivo.

La sindrome di Alport autosomica dominante è molto rara ed è causata da una modificazione eterozigote dei geni COL4A3 o COL4A4.

Il trapianto renale nei pazienti con questa malattia può essere complicato oltre che dalla nefropatia cronica del trapiantato, dalla comparsa de novo di una glomerulonefrite da anticorpi anti-membrana basale glomerulare, che si sviluppa ne 3% dei pazienti trapiantati con sindrome di Alport (Niaudet P. -2010) [1]; altri tipi di lesione sono stati segnalati raramente. Viene descritto un caso di glomerulonefrite membranosa de novo su rene trapiantato, in paziente con sindrome di Alport.

Materiali e metodi

Paziente maschio di 27 anni di razza caucasica con familiarità per sindrome di Alport (madre con funzione renale normale), ed ipertensione arteriosa (padre). Dalla nascita numerosi episodi di macroematuria. All’età di 4 anni viene ricoverato per la prima volta e gli esami ematochimici evidenziavano: creatininemia 0.5 mg/dl e presenza di microematuria. In quella occasione venivano eseguiti l’audiogramma risultato normale e l’urografia che evidenziava pelvi bifida a destra con un unico sbocco in vescica e pelvi ramificata a sinistra. Alla cistografia non si evidenziavano reflussi. In considerazione dell’anamnesi familiare veniva ipotizzata la diagnosi di S. di Alport.

All’età di14 anni veniva ricoverato per essere sottoposto a biopsia renale che consentiva di porre diagnosi di nefropatia da membrana basale di tipo I nell’ambito di sindrome di Alport. La funzione renale era normale, la proteinuria assente. L’esame audiometrico evidenziava la comparsa di ipoacusia neuro-sensoriale pantonale. Dall’età di 18 anni comparsa di insufficienza renale con creatinina di 1.8 mg/dl, proteinuria 2 g/l, microematuria, con progressione graduale fino a inizio del trattamento emodialitico sostitutivo a 21 anni.

L’anno seguente il paziente veniva sottoposto a trapianto renale da donatore cadavere, rene trapiantato posizionato in fossa iliaca destra, via urinaria ricostruita mediante ureteroneocistostomia. Decorso operatorio non complicato. Alla dimissione creatininemia 1.4 mg/dl. Terapia con steroidi, ciclosporina e rapamicina. All’età di 23 anni ricovero per comparsa di cheratite erpetica trattata con Acyclovir; veniva sospesa la terapia con rapamicina.

Due anni dopo riscontro di proteinuria (4g/24 ore), non ipertensione, non edemi declivi, l’ecografia del rene trapiantato risultava nella norma. Veniva potenziata la terapia steroidea, iniziata terapia con ACE-inibitori, Sartani e Micofenolato, ridotta la Ciclosporina. Fino all’età di 27 anni il controllo dei valori della proteinuria risultava discreto (1.5g/24 ore), successivamente si evidenziava un incremento (8g/24 ore). Per tale motivo il paziente veniva ricoverato e sottoposto a biopsia del rene trapiantato che evidenziava la presenza di Glomerulonefrite Membranosa. Alla microscopia ottica sclerosi glomerulare e depositi subepiteliali nella membrana basale, immunofluorescenza positiva per IgG e C3 ad alta intensità, positività lineare diffusa  di C4 a bassa intensità, lieve positività del fibinogeno. Agli esami di laboratorio assenza di proteine di Bence Jones, assenza di anticorpi anti membrana basale, pANCA, bassi valori di IgG e C3. All’ingresso in Reparto la terapia era la seguente: Prednisone 10 mg/die; Ciclosporina 225 mg/die, Micofenolato Mofetile 1 gr/die, Ramipril 5 mg/die, Losartan 25 mg/die, Allopurinolo 150 mg/die, Bisoprololo 5 mg/die, Pravastatina 20 mg/die. Al momento della dimissione il trattamento immunosoppressivo risultava adeguato non essendo presenti segni di rigetto o nefrotossicità da farmaci, gli esami ematochimi evidenziavano: creatininemia 1.4 mg/dl, proteinuria 9.1 gr/24 ore.

In questi ultimi anni la terapia è rimasta sostanzialmente invariata ove si eccettui la riduzione del prednisone a 5 mg al giorno, e a distanza di 7 anni dalla diagnosi di Glomerulonefrite Membranosa, la creatininemia è di 2.75 mg/dl, la proteinuria di 6.9 g/24 ore.

Conclusioni

La glomerulonefrite ricorrente rappresenta la terza causa di perdita del trapianto renale (Bela I – 2008 [2] [2] [2]). I pazienti trapiantati con sindrome di Alport presentano una eccellente prognosi a lungo termine; infatti la sopravvivenza a distanza di 10 anni dall’intervento è dell’80%. In questi casi l’unico fattore che influenza la sopravvivenza renale in modo significativo è la presenza di precedenti episodi di rigetto acuto (Byrne M. [3] [3] – 2002).

A nostra conoscenza sono stati descritti solo pochi casi di glomerulonefrite membranosa de novo in pazienti trapiantati con sindrome di Alport.

Gli aspetti tipici di questo caso sono rappresentati dalla proteinuria di range nefrosico, da una funzione renale stabile e dall’assenza di iniziali segni di rigetto acuto. L’insorgenza di una nefropatia membranosa nella sindrome di Alport va considerata nella diagnosi differenziale, quando si verifica un rapido peggioramento della proteinuria.