Introduzione
Il Sarcoma di Kaposi (SK) è una neoformazione angio-proliferativa che colpisce le cellule linfatiche endoteliali della cute e delle mucose.
Le lesioni sono violacee, a lenta progressione e coinvolgono prevalentemente la cute di gambe e braccia, interessando anche i relativi linfonodi. Possono essere macule, placche o noduli sanguinanti Schwartz 2004 [1]. La forma viscerale, maggiormente aggressiva, interessa le mucose soprattutto bronchiale e gastroenterica.
Il SK si classifica in quattro forme: classica: forma descritta originariamente da Kaposi endemica descritta nella popolazione Africana sub- Sahariana iatrogena associata a terapia immunosoppressiva, tipicamente nei trapianti di organi solidi, es. rene epidemica AIDS-associated |
Patogenesi
Il SK è endemica in Africa e nel bacino del Mediterraneo (per la maggiore esposizione di tale popolazione allo Human Herpes Virus (HHV) 8 Chang 1994 [2] (Figura 1).
L’infezione da HHV-8 è di solito asintomatica, ma può presentare linfoadenopatia transitoria, febbre diarrea e/o rash cutaneo.
Il HHV-8 esprime una proteina nominata Kaposin: è un oncogene che determina trasformazione neoplastica cellulare Muralidhar 1998 [3].
L’infezione latente di HHV-8 coinvolge le cellule endoteliali trasformandole in spindle cells. La fase successiva è una fase proliferativa con una espressione di ciclo litico proteico: nelle cellule endoteliali aumentano oncoproteine responsabili di aumento di secrezione di vascular endothelial growth factor (VEGF) e up-regulation del suo recettore Campistol 2004 [4].
Si distinguono 3 fasi istologiche in relazione alla proliferazione delle cellule endoteliali: 1) Fase pre-sarcomatosa: una proliferazione angiomatosa (vascolare) con la formazione di spazi vascolari irregolari, a fessura (vasi con pareti sottili e morfologia irregolare) e la presenza di un infiltrato mononucleato perivascolare (linfociti, plasmacellule). 2) Fase intermedia: alterazioni angiomatoidi sono più diffuse e sono presenti spazi vascolari irregolari insieme ad una proliferazione peri-vascolare di cellule fusiformi (spindle cells) e angolari (ved tab 1). 3) Fasi tardive: proliferazione sempre più evidente di cellule fusiformi angolari e le mitosi diventano più numerose. Pochi saranno gli spazi vascolari. |
Lo sviluppo di SK potrebbe essere associato a riattivazione dell’infezione favorita dalla immunosoppressione indotta in corso di trapianto renale, in particolare l’utilizzo di inibitori delle calcineurine.
Caso Clinico
- Uomo di 59 anni, egiziano, dopo circa 5 anni di emodialisi per glomerulonefrite non biopsiata, riceve trapianto renale da donatore cadavere.
- Terapia di induzione con basiliximab, ciclosporina e micofenolato mofetile.
- Delayed graft function: 2 sedute dialitiche post trapianto.
- Alla dimissione, creatininemia 1,4 mg/dl.
- Diabete mellito iatrogeno post-trapianto, trattato con terapia insulinica.
- Dopo circa 8 mesi dal trapianto, peggioramento della funzione renale, sedimento urinario negativo, proteinuria nella norma.
- Biopsia del rene trapiantato: nefrotossicità da inibitori della calcineurina (in particolare immunofluorescenza negativa, microscopia ottica con fibrosi interstiziale grado 2 e ispessimento fibro-intimale arterioso grado 2, assenti segni di attivazione immunologica). Riduzione del dosaggio della ciclosporina.
- Comparsa di edemi agli arti inferiori (destro > sinistro) e di lesioni nodulari nerastre e sanguinanti al collo-piede di destro (Figura 2), con voluminose linfoadenomegalie omolaterali.
- Biopsia cutanea: conferma il sospetto di sarcoma di Kaposi in fase nodulare (Figura 3).
- Veniva esclusa una localizzazione viscerale del SK (eseguiti esofagogastroduodenoscopia e rettosigmoidocolonscopia, Tc addome con mezzo di contrasto)
- Positiva la ricerca del HHV-8.
Terapia
- Terapia topica per le lesioni nodulari
- Sospensione dell’acido micofenolico
- Ulteriore minimizzazione della ciclosporina (fino a livelli ematici alla II ora di 200 ng/ml)
- Prosecuzione della terapia steroidea
- Inizio di inibitori mTor (everolimus) mantenendo un range ematico tra 6 e 10 ng/ml.
Dopo lo switch farmacologico, la funzione renale è rimasta stabile con creatininemia di circa 2 mg/dl (valori simili pre-conversione terapeutica).
Dopo circa 6 mesi, la neoplasia cutanea si è notevolmente ridotta fino a scomparire (figura 4).
Segnalato peggioramento del controllo glicemico con HbA1c di circa 12% e glicosuria (5 somministrazioni/die di insulina).
Conclusioni
- Il sarcoma di Kaposi colpisce i pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi con un rischio circa 500 volte superiore rispetto alla popolazione sana
- Lo sviluppo della neoplasia avviene con maggiore frequenza tra i 5 e i 21 mesi post-trapianto (nel nostro caso dopo circa 7 mesi), ma riportati casi dopo 18 anni dal trapianto Euvrard 2003 [5].
- Fattori favorenti sono ambientali e iatrogeni, come alcuni immunosoppressori: in particolare la ciclosporina e l’acido micofenolico si associano a più alta incidenza di malattia Farge 1993 [6].
- L’utilizzo di inibitori di mTor (everolimus e sirolimus) nella gestione della SK post-trapianto è sostenuto da numerosi studi clinici in cui si evidenziano 3 punti che rafforzano tale pratica clinica. Campistol 2004 [4]:
- completa e rapida regressione della malattia dopo conversione a mTor
- non alterazioni a carico della funzione renale
- nessun aumento di frequenza di rigetto acuto.
- Nel nostro caso, la terapia con antiproliferativi (everolimus) è stata efficace nel ridurre l’estensione e la gravità della malattia, con scomparsa quasi completa dopo circa 3 mesi di trattamento.
Potrebbe essere consigliabile effettuare anche la ricerca del HHV-8 in pazienti in lista d’attesa per trapianto renale, soprattutto in zone considerate endemiche per tale virus