RITUXIMAB VS CICLOFOSFAMIDE ORALE PER IL TRATTAMENTO DEI FLARE DI NEFRITE LUPICA PROLIFERATIVA. STUDIO CLINICO OSSERVAZIONALE

Introduzione

La prognosi della nefrite lupica, una delle più gravi omplicanze del LES, è progressivamente migliorata grazie alla terapia con steroidi e ciclofosfamide o micofenolato, ma ancora dal 6 al 26% dei pazienti sviluppa uremia terminale dopo un follow-up di 10 anni e, più del 50% dei pazienti, sviluppa almeno una riacutizzazione durante il follow.up (“Moroni G – 2007” [1] (full text)). Inoltre gli effetti collaterali di tali associazioni terapeutiche non sono trascurabili. Recenti studi non controllati hanno documentato l’efficacia del Rituximab (anticorpo monoclonale chimerico diretto contro i CD20 espressi sulle cellule B che causa la completa deplezione delle cellule B entro poche settimana dalla somministrazione), nell’indurre la remissione completa o parziale nel 67-74% dei casi di nefrite lupica refrattaria alla terapia convenzionale (“Diaz-Lagares C – 2001” [2], “Terrier B – 2010” [3] (full text)). Questi risultati sono stati ottenuti associando il Rituximab alla ciclofosfamide o ad altri immunosoppressori, pertanto non è possibile stabilirne la reale efficacia né la reale tossicità. Lo scopo di questo studio pilota è quello di confrontare l’efficacia e la tossicità del  Rituximab utilizzato da solo vs la ciclofosfamide nella terapia di induzione delle riacutizzazioni di nefrite lupica proliferativa grave.

Pazienti e schema terapautico, definizioni

Pazienti:Dal 2006 al 2010 arruolati 24 paz con diagnosi  di LES + nefrite lupica (Classe III o Classe IV) in fase di riacutizzazione

Lo schema di trattamento nei due gruppi di pazienti e’ qui rappresentato

Terapia di induzione

  3 Boli di Metilprednisolone 0.5-1g ciascuno (1 ogni 24h)

seguiti da prednisone 0.5 mg/kg/die per 4 settimane*  

  CICLOFOSFAMIDE   (14pz)          vs             RITUXIMAB (10 pz)

                                (1.5- 2mg/kg/die dal giorno 3 al 90)              (0.5-1gr nei giorni 3 e 18)                                 

   Terapia di mantenimento

      A partire dal 91° giorno

    (Micofenolato1- 2g/die o Azatioprina 1.5mg/kg/die)

L’introduzione dei pazienti in uno dei due gruppi era basato sulla scelta del clinico o del paziente stesso.

Definizioni

Risposta renale a 3 mesi: riduzione del 50% della proteinuria e dell’ematuria e miglioramento della creatinina

Remissione completa:  Creat <1.2mg/dl, FG> 60ml/min, Porteinuria<0.5g/die, Al sedimento GR<5/pcm

Remissione parziale: Creat <1.2mg/dl, FG> 60ml/min e proteinuria tra 0.5-2g/die

Valutazioni

Confronto tra i due gruppi nella risposta alla terapia a 3 mesi

e nel numero di remissioni complete e parziali a 12 mesi

Confronto tra gli effetti collaterali 

 

 

Caratteristiche clinico/istologiche dei pazienti trattati con Rituximab e di quelli trattati con Ciclofosfamide

 

Rituximab

Ciclofosfamide

P

Età anni

36.18+6.14

40.5+15.9

Ns

Durata LES anni

13+5.1

9.6+7.04

Ns

Durata nefrite  anni

8.4+3.6

5.8+6.7

Ns

Numero di flares  (range)

2.6+1.2 (1-5)

2.2+1.6 (1-6)

Ns

Classe WHO III/IV/ III+V, IV+V N°

0/8/0/2

3/8/1/2

 Ns

Indice di attivita’

6.2+3.2

7.4+3.6

Ns

Indice di cronicita’

2.0+2.0

2.1+1.38

Ns

Creatinina mg/dl

0.86+0.3

0.87+0.36

Ns

Creatinina clearance ml/min

97.6+39.2

100.4+49.8

Ns

Proteinuria g/day

5+2.35

3.9+1.7

0.1

Sindrome nefrosica

8 (80%)

7  (50%)

Ns

Microematuria  N°/pcm

42+12.7

27.3+23

0.000

Albumina g/dl

2.6+0.53

3.06+0.38

0.015

Emoglobina g/lt

11.04+1.1

12.3+0.97

Ns

C3 mg/dl

53.3+2.03

63+15.5

Ns

C4 mg/dl

7.5+3.54

12.8+4.66

0.006

Anti-DNA

226+245.4

287+147.7

Ns

Deplezione CD20/durata mesi

10 / da3 a8

 

 

Ciclofosfamide dose cumulativa in gr (mg/Kg peso corporeo)

 

7.07+3.9 (118.4+69.6)

 

MMF/AZA terapia di mantenimento N°di pz

7/3

9/5

Ns

 

 

Risultati

Non vi era alcuna differenza tra i due gruppi nelle dosi (medie e per Kg di peso) di steroidi al basale a 3 e a 12 mesi

Le uniche differenze significative tra i due gruppi erano microematuria significativamente più marcata, albumina e C4 più bassi nei pazienti trattati con Rituximab. Vi era inoltre un trend a proteinuria più elevata nei pazienti trattati con Rituximab.

Un paziente trattato con rituximab e 2  trattati con ciclofosfamide avevano creatinina elevata al basale (1.7, 1.7 e 1.4mg/dl). A tre mesi la creatinina era migliorata in tutti (1.3,1.2,1.2mg/dl) e si era normalizzata a 12 mesi (1,1.1,0.9 mg/dl).

A 3 mesi la risposta alla terapia (proteinuria e microematuria ridotte del 50%) è stata raggiunta: 

in 9 dei 10 paz trattati con Rituximab (prot da 5+2.35 a 2.1+1.4g/die, GR sedimento da 42+12. a 15+7.4/pcm) 

in 10 dei 14 paz trattati con ciclofosfamide (prot da 3.9+1.7 a 1.5+0.9g/die, GR sedimento da 27.3+23.a

10+14/pcm).

Anche tutti gli altri parametri bioumorali si normalizzavano progressivamente nei due gruppi in egual modo

A 12 mesi

Remissione completa in 9 dei 10 paz trattati con Rituximab,  Rem. parziale 1paz 

Remissione completa in 10 dei 14 paz trattati con Ciclofosfamide,  Rem. parziale 3,  No risposta 1 paz  

 

                                           Rituximab                                                      

                   Ciclofosfamide       

 

Basal

3° months

12° months

P

Basal

3° months

12° months

P

Prednisone

mg/day

25

25-25

20

16-20

10

7.5-13.7

0.000

27.5

25-30

25

20-25

10

7.5-12.5

0.000

SLEDAI

12

12-14

8

4.5-8

4

2-4

0.000

12.5

8.5-16

8

6-10

2

0-6

0.000

S. Creatinina

mg/dl

0.8

0.6-1

0.89

0.75-0.9

0.8

0.6-0.87

0.32

0.8

0.6-1

0.8

0.7-1.1

0.8

0.73-0.9

0.38

Proteinuria

g/day

4.8

3.5-6

1.6

1.4-3.1

0.4

0.33-0.5

0.000

3.4

3-4

1.4

0.7-1.7

0.35

0.25-0.6

0.000

Proteinuria

≤ 0.5 g/24h

0

20%

90%

0.000

0

7%

71%

0.000

GR/pcm N°

42

37-46

5

2-8

1

0-4.5

0.000

28

16-39

6

3-10

2

0-8.2

0.004

GR/pcm ≤ 5/hpf

0

50%

90%

0.000

0

50%

71%

0.002

Albuminemia g/dl

2.7

2.7-3.2

3.35

3-3.6

4.05

3.8-4.2

0.000

3.05

2.7-3.2

3.6

3.3-3.98

4.05

3.9-4.3

0.000

Alb ≥ 3.5 g/dl

0

50%

100%

0.000

14%

7%

100%

0.000

Emoglobina g/lt

10.9

10-12

12.7

12-13.5

12.1

11.4-13.6

0.025

11.1

10.4-12

11.8

11-12.7

12.4

11-12.7

0.03

C3 mg/dl

48

40-59

71

65-86

82

67-102

0.000

65

57-72

84

78-90

87.5

80-90.5

0.000

C3 ≥ 80 mg/dl

10%

30%

60%

0.058

7%

64%

78%

0.000

C4 mg/dl

7.5

6.2-9

14

9.5-16

15.5

12.5-17

0.003

15

12-16

19

16.5-24

19

12.5-22

0.039

C4 ≥ 15 mg/dl

10%

40%

50%

0.1

42%

86%

57%

0.06

Anti-DNA Ab

U/ml

226

139-313

50.5

32-133

66

50-115

0.000

220

203-304

44

24-136

30

19-69.7

0.002

Anti-DNA

Ab < 50 U/ml

0

50%

50%

0.1

0

50%

58%

0.01

 

Conclusioni

Dai dati disponibili il Rituximab sembra essere efficace nella pratica clinica, come dimostrano da tre grossi studi  retrospettivi multicentrici, (“Diaz-Lagares C – 2012” [2], “Terrier B – 2010” [3] (full text), “Ramos-Casals M – 2011” [4]) ed inefficace negli studi controllati (EXPLORER, LUNAR). Non è facile spiegare queste differenze, una possibile spigazione è che gli studi controllati non siano stati strutturati in modo adeguato. Inoltre in nessuno studio il Rituximab veniva utilizzato in monoterapia ed anche utilizzato in monoterapia non è mai stato confrontato con la ciclofosfamide.

Per questi motivi nel presente studio non sono stati inclusi pazienti alla prima diagnosi ma pazienti con recidiva di malattia renale. In questi casi la rispota è stata ottima e non diversa nei due gruppi, risultato analogo a quello osservato con un simile chema nelle vasculiti sitemiche (“Stone JK – 2010” [5] (full text)).

Questo studio era stato concepito come studio multicentrico controllato (vedi su Google Moroni protocollo) e presentato alla SIN con richiesta di finanziamento, non avendolo ottenuto neppure dalla Roche si optava, purtroppo, per uno studio pilota. 

Pertanto nonostante i limiti di questo studio (studio non controllato, basso numero di pazienti arruolati) i risultati sembrano evidenziare che il Rituxiamb in monoterapia è altrettanto efficace della ciclofosfamide nell’indurre la remissione delle riacutizzazioni di nefrite lupica. Tale risultato non è di scarso valore in una malattia come la nefrite lupica che richiede nel corso della storia diversi cicli di terapia. Inoltre il Rituximab puo’ essere una valida alternativa per le pazienti che non vogliono correre il rischio di una menopausa precoce o che sono intolleranti agli immunosoppressori.