Introduzione
La prognosi della nefrite lupica, una delle più gravi omplicanze del LES, è progressivamente migliorata grazie alla terapia con steroidi e ciclofosfamide o micofenolato, ma ancora dal 6 al 26% dei pazienti sviluppa uremia terminale dopo un follow-up di 10 anni e, più del 50% dei pazienti, sviluppa almeno una riacutizzazione durante il follow.up (“Moroni G – 2007” [1] (full text)). Inoltre gli effetti collaterali di tali associazioni terapeutiche non sono trascurabili. Recenti studi non controllati hanno documentato l’efficacia del Rituximab (anticorpo monoclonale chimerico diretto contro i CD20 espressi sulle cellule B che causa la completa deplezione delle cellule B entro poche settimana dalla somministrazione), nell’indurre la remissione completa o parziale nel 67-74% dei casi di nefrite lupica refrattaria alla terapia convenzionale (“Diaz-Lagares C – 2001” [2], “Terrier B – 2010” [3] (full text)). Questi risultati sono stati ottenuti associando il Rituximab alla ciclofosfamide o ad altri immunosoppressori, pertanto non è possibile stabilirne la reale efficacia né la reale tossicità. Lo scopo di questo studio pilota è quello di confrontare l’efficacia e la tossicità del Rituximab utilizzato da solo vs la ciclofosfamide nella terapia di induzione delle riacutizzazioni di nefrite lupica proliferativa grave.
Pazienti e schema terapautico, definizioni
Pazienti:Dal 2006 al 2010 arruolati 24 paz con diagnosi di LES + nefrite lupica (Classe III o Classe IV) in fase di riacutizzazione
Lo schema di trattamento nei due gruppi di pazienti e’ qui rappresentato
Terapia di induzione
3 Boli di Metilprednisolone 0.5-1g ciascuno (1 ogni 24h)
seguiti da prednisone 0.5 mg/kg/die per 4 settimane*
CICLOFOSFAMIDE (14pz) vs RITUXIMAB (10 pz)
(1.5- 2mg/kg/die dal giorno 3 al 90) (0.5-1gr nei giorni 3 e 18)
Terapia di mantenimento
A partire dal 91° giorno
(Micofenolato1- 2g/die o Azatioprina 1.5mg/kg/die)
L’introduzione dei pazienti in uno dei due gruppi era basato sulla scelta del clinico o del paziente stesso.
Definizioni
Risposta renale a 3 mesi: riduzione del 50% della proteinuria e dell’ematuria e miglioramento della creatinina
Remissione completa: Creat <1.2mg/dl, FG> 60ml/min, Porteinuria<0.5g/die, Al sedimento GR<5/pcm
Remissione parziale: Creat <1.2mg/dl, FG> 60ml/min e proteinuria tra 0.5-2g/die
Valutazioni
Confronto tra i due gruppi nella risposta alla terapia a 3 mesi
e nel numero di remissioni complete e parziali a 12 mesi
Confronto tra gli effetti collaterali
Caratteristiche clinico/istologiche dei pazienti trattati con Rituximab e di quelli trattati con Ciclofosfamide
|
Rituximab |
Ciclofosfamide |
P |
Età anni |
36.18+6.14 |
40.5+15.9 |
Ns |
Durata LES anni |
13+5.1 |
9.6+7.04 |
Ns |
Durata nefrite anni |
8.4+3.6 |
5.8+6.7 |
Ns |
Numero di flares (range) |
2.6+1.2 (1-5) |
2.2+1.6 (1-6) |
Ns |
Classe WHO III/IV/ III+V, IV+V N° |
0/8/0/2 |
3/8/1/2 |
Ns |
Indice di attivita’ |
6.2+3.2 |
7.4+3.6 |
Ns |
Indice di cronicita’ |
2.0+2.0 |
2.1+1.38 |
Ns |
Creatinina mg/dl |
0.86+0.3 |
0.87+0.36 |
Ns |
Creatinina clearance ml/min |
97.6+39.2 |
100.4+49.8 |
Ns |
Proteinuria g/day |
5+2.35 |
3.9+1.7 |
0.1 |
Sindrome nefrosica |
8 (80%) |
7 (50%) |
Ns |
Microematuria N°/pcm |
42+12.7 |
27.3+23 |
0.000 |
Albumina g/dl |
2.6+0.53 |
3.06+0.38 |
0.015 |
Emoglobina g/lt |
11.04+1.1 |
12.3+0.97 |
Ns |
C3 mg/dl |
53.3+2.03 |
63+15.5 |
Ns |
C4 mg/dl |
7.5+3.54 |
12.8+4.66 |
0.006 |
Anti-DNA |
226+245.4 |
287+147.7 |
Ns |
Deplezione CD20/durata mesi |
10 / da3 a8 |
|
|
Ciclofosfamide dose cumulativa in gr (mg/Kg peso corporeo) |
|
7.07+3.9 (118.4+69.6) |
|
MMF/AZA terapia di mantenimento N°di pz |
7/3 |
9/5 |
Ns
|
Risultati
Non vi era alcuna differenza tra i due gruppi nelle dosi (medie e per Kg di peso) di steroidi al basale a 3 e a 12 mesi
Le uniche differenze significative tra i due gruppi erano microematuria significativamente più marcata, albumina e C4 più bassi nei pazienti trattati con Rituximab. Vi era inoltre un trend a proteinuria più elevata nei pazienti trattati con Rituximab.
Un paziente trattato con rituximab e 2 trattati con ciclofosfamide avevano creatinina elevata al basale (1.7, 1.7 e 1.4mg/dl). A tre mesi la creatinina era migliorata in tutti (1.3,1.2,1.2mg/dl) e si era normalizzata a 12 mesi (1,1.1,0.9 mg/dl).
A 3 mesi la risposta alla terapia (proteinuria e microematuria ridotte del 50%) è stata raggiunta:
in 9 dei 10 paz trattati con Rituximab (prot da 5+2.35 a 2.1+1.4g/die, GR sedimento da 42+12. a 15+7.4/pcm)
in 10 dei 14 paz trattati con ciclofosfamide (prot da 3.9+1.7 a 1.5+0.9g/die, GR sedimento da 27.3+23.a
10+14/pcm).
Anche tutti gli altri parametri bioumorali si normalizzavano progressivamente nei due gruppi in egual modo
A 12 mesi
Remissione completa in 9 dei 10 paz trattati con Rituximab, Rem. parziale 1paz
Remissione completa in 10 dei 14 paz trattati con Ciclofosfamide, Rem. parziale 3, No risposta 1 paz
Rituximab |
Ciclofosfamide |
|||||||
|
Basal |
3° months |
12° months |
P |
Basal |
3° months |
12° months |
P |
Prednisone mg/day |
25 25-25 |
20 16-20 |
10 7.5-13.7 |
0.000 |
27.5 25-30 |
25 20-25 |
10 7.5-12.5 |
0.000 |
SLEDAI |
12 12-14 |
8 4.5-8 |
4 2-4 |
0.000 |
12.5 8.5-16 |
8 6-10 |
2 0-6 |
0.000 |
S. Creatinina mg/dl |
0.8 0.6-1 |
0.89 0.75-0.9 |
0.8 0.6-0.87 |
0.32 |
0.8 0.6-1 |
0.8 0.7-1.1 |
0.8 0.73-0.9 |
0.38 |
Proteinuria g/day |
4.8 3.5-6 |
1.6 1.4-3.1 |
0.4 0.33-0.5 |
0.000 |
3.4 3-4 |
1.4 0.7-1.7 |
0.35 0.25-0.6 |
0.000 |
Proteinuria ≤ 0.5 g/24h |
0 |
20% |
90% |
0.000 |
0 |
7% |
71% |
0.000 |
GR/pcm N° |
42 37-46 |
5 2-8 |
1 0-4.5 |
0.000 |
28 16-39 |
6 3-10 |
2 0-8.2 |
0.004 |
GR/pcm ≤ 5/hpf |
0 |
50% |
90% |
0.000 |
0 |
50% |
71% |
0.002 |
Albuminemia g/dl |
2.7 2.7-3.2 |
3.35 3-3.6 |
4.05 3.8-4.2 |
0.000 |
3.05 2.7-3.2 |
3.6 3.3-3.98 |
4.05 3.9-4.3 |
0.000 |
Alb ≥ 3.5 g/dl |
0 |
50% |
100% |
0.000 |
14% |
7% |
100% |
0.000 |
Emoglobina g/lt |
10.9 10-12 |
12.7 12-13.5 |
12.1 11.4-13.6 |
0.025 |
11.1 10.4-12 |
11.8 11-12.7 |
12.4 11-12.7 |
0.03 |
C3 mg/dl |
48 40-59 |
71 65-86 |
82 67-102 |
0.000 |
65 57-72 |
84 78-90 |
87.5 80-90.5 |
0.000 |
C3 ≥ 80 mg/dl |
10% |
30% |
60% |
0.058 |
7% |
64% |
78% |
0.000 |
C4 mg/dl |
7.5 6.2-9 |
14 9.5-16 |
15.5 12.5-17 |
0.003 |
15 12-16 |
19 16.5-24 |
19 12.5-22 |
0.039 |
C4 ≥ 15 mg/dl |
10% |
40% |
50% |
0.1 |
42% |
86% |
57% |
0.06 |
Anti-DNA Ab U/ml |
226 139-313 |
50.5 32-133 |
66 50-115 |
0.000 |
220 203-304 |
44 24-136 |
30 19-69.7 |
0.002 |
Anti-DNA Ab < 50 U/ml |
0 |
50% |
50% |
0.1 |
0 |
50% |
58% |
0.01 |
Conclusioni
Dai dati disponibili il Rituximab sembra essere efficace nella pratica clinica, come dimostrano da tre grossi studi retrospettivi multicentrici, (“Diaz-Lagares C – 2012” [2], “Terrier B – 2010” [3] (full text), “Ramos-Casals M – 2011” [4]) ed inefficace negli studi controllati (EXPLORER, LUNAR). Non è facile spiegare queste differenze, una possibile spigazione è che gli studi controllati non siano stati strutturati in modo adeguato. Inoltre in nessuno studio il Rituximab veniva utilizzato in monoterapia ed anche utilizzato in monoterapia non è mai stato confrontato con la ciclofosfamide.
Per questi motivi nel presente studio non sono stati inclusi pazienti alla prima diagnosi ma pazienti con recidiva di malattia renale. In questi casi la rispota è stata ottima e non diversa nei due gruppi, risultato analogo a quello osservato con un simile chema nelle vasculiti sitemiche (“Stone JK – 2010” [5] (full text)).
Questo studio era stato concepito come studio multicentrico controllato (vedi su Google Moroni protocollo) e presentato alla SIN con richiesta di finanziamento, non avendolo ottenuto neppure dalla Roche si optava, purtroppo, per uno studio pilota.
Pertanto nonostante i limiti di questo studio (studio non controllato, basso numero di pazienti arruolati) i risultati sembrano evidenziare che il Rituxiamb in monoterapia è altrettanto efficace della ciclofosfamide nell’indurre la remissione delle riacutizzazioni di nefrite lupica. Tale risultato non è di scarso valore in una malattia come la nefrite lupica che richiede nel corso della storia diversi cicli di terapia. Inoltre il Rituximab puo’ essere una valida alternativa per le pazienti che non vogliono correre il rischio di una menopausa precoce o che sono intolleranti agli immunosoppressori.