Introduzione
La Glomerulonefrite Membranosa Idiopatica è la causa più frequente di sindrome nefrosica nell’adulto. L’etiologia è ancora sconosciuta, ma è ormai accertata la patogenesi autoimmunitaria. Recentemente al recettore della fosfolipasi A2 di tipo M (PLA2R) espresso a livello podocitario è stato riconosciuto il ruolo di antigene glomerulare, responsabile della formazione degli immunocomplessi. La psoriasi è una malattia infiammatoria cronica immunomediata della cute con importante componente genetica ereditaria. In letteratura sono riportati pochi casi di associazione tra questi due disordini (Akoglu H – 2009 [1]). Riportiamo il caso di una paziente affetta da psoriasi volgare che ha successivamente sviluppato una sindrome nefrosica secondaria a Glomerulonefrite Membranosa
Caso Clinico
G.M., donna di 43 anni, affetta da diversi anni da psoriasi volgare, nel Marzo del 2011 giungeva alla nostra osservazione per sindrome nefrosica insorta da più di 6 mesi. All’esame obiettivo edemi declivi (++), PA 110/70 mmHg e lesioni psoriasiche in diversi distretti. Agli esami ematochimici proteinuria 24 ore 6.7 g, clearance creatinina 211 ml/min, azotemia 22 mg/dl, proteine totali 5.7 g/dl, albumina 2.34 g/dl, colesterolo tot 216 mg/dl, colesterolo LDL 114 mg/dl, C3 e C4 nella norma, autoimmunità negativa (ANA, ANTI-DNA, ENA). Esami virologici negativi per il virus dell’epatite B e C. La biopsia renale mostrava un quadro di glomerulonefrite membranosa (Figura 1). Nel Maggio 2011 la paziente iniziava terapia specifica per la psoriasi con Adalimumab (40 mg ogni 15 giorni). Fino ad allora nonostante una proteinuria delle 24 ore che si manteneva tra i 5-6 gr, non veniva intrapreso nessun protocollo terapeutico per la sindrome nefrosica e né farmaci agenti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone erano stati prescritti a causa dei bassi valori tensivi della paziente. Dopo un mese dall’inizio della terapia con Adalimumab si osservava scomparsa delle lesioni cutanee psoriasiche (Figura 2-3) ed una progressiva ed inaspettata riduzione della proteinuria delle 24 ore (a luglio 1.215 g, a settembre 0.125 g). (Figura 4). A distanza di un anno dall’inizio della terapia con Adalimumab la proteinuria risulta ancora assente (marzo 2012: proteinuria 84mg/24h)
Discussione
L’evento iniziale nella patogenesi della GNM è mediato dalla risposta umorale dei Th2 , con formazione di IgG1 e IgG4. Alterazioni nell’immunità cellulare e nella produzione di citochine pro-infiammatorie contribuiscono al danno renale. Una di queste citochine è il TNFα prodotta in risposta a vari stimoli non soltanto dai monociti-macrofagi, ma anche dalle cellule glomerulari e mesangiali con proprietà anti-infiammatorie. A livello glomerulare il TNFα determina: riduzione del flusso sanguigno, disfunzione della barriera glomerulare con aumentata permeabilità glomerulare per l’albumina e secrezione di altri mediatori infiammatori, Questi effetti sono dovuti ad un’azione diretta del TNF-α sulle cellule endoteliali glomerulari, che esprimono il recettore per il TNFa. E’ stato dimostrato la presenza di due tipi di recettore per il TNFα (TNFR1, TNFR2). Il TNFR2 è il responsabile della lesione renale con la comparsa di proteinuria. E’ stato riportato che il blocco del TNF-α limita fortemente l’induzione della risposta umorale cellula T-dipendente e, di conseguenza, può avere un effetto benefico in patologie infiammatorie mediate da anticorpi (FrancoSalinas G – 2009 [2]). Tali meccanismi patogenetici spiegherebbero il possibile effetto terapeutico dell’anticorpo monoclonale anti-TNF-α. La somministrazione di adalimumab potrebbe aver portato ad una ridotta induzione della risposta umorale Th2, contribuendo al miglioramento della proteinuria. Peraltro, in uno studio pilota si è valutato l’effetto di un altro inibitore del TNFα l’etanercept (ET) nella GNM, con risultati clinici non significativi (Lionaki S – 2009) [3].
Anche se non si può escludere del tutto una remissione spontanea, piuttosto che l’effetto della terapia con antiTNF-α, il tempo prolungato della proteinuria (oltre i 6 mesi) e la stretta correlazione temporale con l’inizio della terapia con adalimumab, depongono per quest’utlima quale responsabile dell’induzione delle remissione. Il ruolo dell’ anti-TNF-α nelle forma resistenti di glomerulosclerosi focale e segmentario (FSGS), un’altra causa di sindrome nefrosica, è in fase di valutazione in un trial clinico (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00814255). Questo è il primo report dell’efficacia terapeutica dell’adalimumab nella glomerulonefrite membranosa.