POLIMORFISMO -374 T/A DEL GENE DEL RAGE E PROGRESSIONE DEL DANNO RENALE IN PAZIENTI AFFETTI DA IRC

Introduzione

I pazienti affetti da insufficienza renale cronica presentano elevati livelli plasmatici di prodotti di glicazione avanzata (advanced glycation endproducts, AGEs). Questi determinano infiammazione tramite l’interazione con il loro recettore cellulare (RAGE), posto sulla membrana di cellule endoteliali, mesangiali, linfociti T e macrofagi che determina l’attivazione di NF-kB, che a sua volta stimola la produzione di citochine quali IL-1 (interleuchina 1), IL-6 (interleuchina 6) e MCP-1 (Macrophages chemoactrant protein 1), con conseguente aumento dello stress ossidativo.Esiste anche una forma solubile del recettore (sRAGE) che svolge un’azione di scavenger degli AGEs circolanti.

La trascrizione genica del RAGE, la sua espressione e la sua attività possono essere influenzate da numerosi polimorfismi.

Il polimorfismo -374 T/A, caratterizzato dalla sostituzione di una timina con un’adenina in posizione -374 del promotore del gene, comporta un aumento della trascrizione genica.

Scopo

Lo scopo del nostro studio era valutare il ruolo del polimorfismo -374 T/A nella progressione del danno renale nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica.

Risultati

La distribuzioe del polimorfismo -374 T/A del gene del RAGE rispecchia l’equilibrio di Hardy-Weinberg; nella nostra popolazione il 30% era wild type (genotipo T/T),  il 51% presentava la mutazione in eterozigosi (genotipo T/A) e il 19% in omozigosi (genotipo A/A).

I pazienti portatori dei genotipi A/A o T/A presentavano livelli plasmatici più elevati di IL-6 (A/A 29.5±15.83 pg/ml; T/A 30.0±7.89 pg/ml, vs T/T 12.3±5.04 pg/ml, p= 0.01 per entrambi) e di MCP-1 (A/A 347.1±39.87 pg/ml; T/A 411.8±48.41 pg/ml, vs T/T: 293.5±36.20 pg/ml, p= 0.04 per entrambi) rispetto a quelli dei pazienti con genotipo T/T.

L’analisi di sopravvivenza ha dimostrato che i soggetti portatori di A/A o T/A presentavano una progressione più rapida della funzione renale rispetto ai pazienti wild type (Log-Rank test: Chi square= 6.34, p=0,018); la significatività statistica è mantenuta anche dividendo i pazienti in 3 gruppi A/A (1), T/A (2) e T/T (3) (Log-Rank test: Chi square= 6.84, p=0,03).

La sopravvivenza renale era mantenuta nell’89% dei soggetti con genotipo T/T  a 67 mesi, mentre i soggetti con genotipo T/A e A/A presentavano una sopravvivenza renale rispettivamente del 70% a 75 mesi e del 75% a 74 mesi.

La regressione di Cox ha dimostrato che la presenza del polimorfismo -374 T/A del gene del RAGE è correlato direttamente con la progressione dell’insufficienza renale (p=0.037).

Conclusioni

Il polimorfismo -374 T/A del gene del RAGE è associato con lo stato infiammatorio dei pazienti affetti da IRC e con la progressione del danno renale.