INSUFFICIENZA RENALE ACUTA CON GRAVE DANNO MULTIORGANO E ULCERA VASCULITICA PERFORANTE ILEALE IN CORSO DI GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE. REMISSIONE COMPLETA E PERMANENTE DEL QUADRO CLINICO

Introduzione

La presenza di anticorpi circolanti contro il citoplasma dei leucociti neutrofili (ANCA) caratterizza vari quadri vasculitici sistemici, che interessano frequentemente il rene. I due quadri che più frequentemente si associano ad una patologia renale sono la poliangioite microscopica (MPA), nella quale prevalgono gli ANCA anti-mieloperossidasi (MPO-ANCA), e la granulomatosi con poliangioite (GPA) (1), nella quale prevalgono gli ANCA anti-proteinasi 3 (PR3-ANCA). Le due fome cliniche non sono distinguibili sulla base del danno istologico renale, che è sostanzialmente identico nelle due forme ed è caratterizzato da una glomerulonefrite paucimmune necrotizzante focale, ma sono distinguibili, oltre che per la presenza di MPO-ANCA o di PR3-ANCA, dal diverso coinvolgimento di altri organi. Nella GPA è più frequente l’interessamento di naso, seni paranasali, orecchie, mentre è comune alle due forme l’interessamento polmonare, cutaneo (petecchie da vasculite leucocitoclastica), oculare, sistema nervoso. Sono meno comuni l’interessamento del tratto gastroenterico e di altri apparati (cuore, apparato genito-urinario, ed altri) (2).

Noi riferiamo qui il caso clinico di una donna di razza caucasica di 43 anni che è afferita alla nostra U.O. nel dicembre 2009 a seguito della comparsa di un quadro di insufficienza renale acuta associata ad una positività di PR3-ANCA, con un importante interessamento multiorgano, che ha portato a complicanze molto severe a carico del tratto gastro-enterico, ma che è stato trattato con successo con un trattamento combinato di plasmaexchange (PE) e terapia immunosoppressiva.

Descrizione del Caso Clinico

La paziente era stata ricoverata precedentemente alla nostra osservazione in ambiente reumatologico perchè presentava da alcuni mesi artromialgie, flogosi dell’apparato uditivo con sordità rinogena, malessere generale e calo ponderale (12 kg in 4-5 mesi). Successivamente comparivano anche petecchie diffuse alle caviglie ed edemi agli arti inferiori. Gli esami eseguiti durante la degenza reumatologica mostravano un’attivazione degli indici di flogosi (PCR 177 mg/l), la positività dei PR3-ANCA a titolo elevato di 139 KUI/L (valori di riferimento di normalità <3 KUI/L), mentre erano negativi gli anticorpi circolanti anti-membrana basale glomerulare (GBM-ab), gli autoanticorpi antinucleari e normale il complemento. Poichè era presente anche una insufficienza renale rapidamente progressiva con creatininemia fino a 5.1 mg/dl, azotemia di 120 mg/dl e una proteinuria di 5 g/die, con albuminemia di 2.5 g/dl, veniva trasferita presso la nostra U.O.

La paziente presentava edemi agli arti inferiori, rare petecchie malleolari, sulle natiche e sui gomiti. Gli altri esami eseguiti durante la degenza mostravano lesioni variegate del palato duro, aree disepitelizzate della mucosa del setto nasale con lesioni crostose ed esposizione del piano scheletrico, flogosi aspecifica delle membrane timpaniche; alla TC del massiccio facciale ispessimento mucoso parietale dei seni mascellari e dei turbinati nasali, varie formazioni nodulari sub-pleuriche di 1 cm di diametro. Gli esami istologici effettuati superficialmente sulla mucosa nasale non hanno consentito di fare diagnosi di vasculite.

Poichè la diagnosi clinica di vasculite sistemica PR3-ANCA positiva con interessamento acuto renale appariva eclatante e il quadro clinico molto severo e rapidamente evolutivo, abbiamo preferito non sottoporre la paziente a biopsia renale ed abbiamo invece iniziato immediatamente una terapia con boli di steroidi e.v. (metilprednisolone 500 mg e.v./die per 3 giorni consecutivi) e successivamente prednisone (PN) 1 mg/kg/die per os associato a ciclofosfamide (CYC) 1 mg/kg/die e profilassi delle infezioni da pneumocystis carinii con trimetoprim/ sulfametossazolo 160/800 mg a giorni alterni. Contemporaneamente abbiamo effettuato una serie di 6 sedute consecutive di (PE) con infusione di plasma fresco congelato (1 volume per seduta). Dopo la quarta PE la funzione renale iniziava a migliorare e i PR3-ANCA scendevano fino a 20 KUI/L, ma, per la comparsa di anemizzazione e melena, abbiamo eseguito una esofago-gastro-duodeno-scopia (negativa) ed una retto-colon-scopia. Quest’ultima mostrava una divericolosi del sigma e lesioni erosive del colon ascendente macroscopicamente compatibili con vasculite. Abbiamo sospeso la PE dopo la sesta seduta e contemporaneamente anche la CYC. La settimana successiva la paziente presentava un addome acuto e veniva sottoposta in emergenza a intervento di resezione ileale per perforazione del viscere. Macroscopicamete era presente una peritonite acuta con necrosi parietale ischemica della parete dell’ileo a tutto spessore e microscopicamente un quadro di necrosi ischemica della parete, con segni di danno vascolare con infiltrazione di granulociti neutrofili, eosinofili e occasionali sparse cellule giganti accompagnate da focolai di necrosi. Il quadro istologico era suggestivo per vasculite tipo GPA. Dopo guarigione della peritonite (10 giorni dopo l’intervento) riaumentavano i PR3-ANCA (52 KUI/L) e si era arrestato il miglioramento della funzione renale osservato in precedenza, per cui abbiamo risottoposto la paziente a tre sedute consecutive di PE ed abbiamo ripreso la CYC, continuando il cortisone.

Alla dimissione (dopo due mesi circa di degenza) la creatininemia era 1.28 mg/dl, la PCR <1 mg/l, l’Hb 9.6 g/dl, la proteinuria di 3 g/die, l’albuminemia 3.4 g/dl, i PR3-ANCA 41 KUI/L. Non recidive dei disturbi reumatologici ed otorinolaringoiatrici iniziali, nè dell’apparato gastro-enterico.

A domicilio le condizioni cliniche sono progressivamente migliorate. La paziente ha proseguito per 3 mesi complessivi la terapia con CYC, che è stata poi sostituita con azatioprina (AZA) 1.5 mg/kg/die ed ha continuato la terapia con il PN. Dopo altri 2 mesi di terapia i PR3-ANCA scendevano a 16 KUI/L, la creatininemia si assestava su 1.3 mg/dl e la proteinuria scendeva al di sotto dei 500 mg/die. La paziente non ha avuto recidive vasculitiche, dopo altri 2 mesi si è normalizzato il titolo dei PR3-ANCA (<3 KUI/L), che poi ha oscillato fino ad un massimo di 10 KUI/L, la proteinuria è scesa a 300 mg/die. Ha proseguito la terapia a dosaggio pieno per un anno, poi abbiamo mantenuto invariata l’AZA e ridotto progressivamente il PN fino a 12.5 mg/die, che sta ancora assumendo.

A distanza di 32 mesi dall’inizio della terapia, la paziente non ha avuto recidive di malattia, è in buone condizioni cliniche generali, la creatininemia è di 1.08 mg/dl (VFG calcolato secondo Cockroft in 60 ml/min), la proteinuria di 360 mg/die, il titolo dei PR3-ANCA è di 5.9 KUI/L.

Discussione

La diagnosi di MPA e di GPA si fonda su criteri diagnostici indicati dalle varie società scientifiche e gruppi di studio che le differenziano dalle altre forme vasculitiche sulla base delle manifestazioni cliniche multiorgano tipiche e della presenza o meno degli ANCA circolanti. I criteri, sia dell’American College of Rheumatology (ACR) del 1990, sia della Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) (3), non riescono a consentire una diagnosi differenziale precisa tra le due forme, che si basa sostanzialmente solo sulla presenza o assenza di granulomi infiammatori presenti a livello arteriolare o nelle aree perivascolari, che sono però spesso difficili da valutare. I criteri utilizzati invece dall’algoritmo fornito dalla European Medicnes Agency (EMA) (4) combinano tra di loro le indicazioni dell’ACR e della CHCC e introducono la presenza degli ANCA circolanti come criterio diagnpostico complementare. La diagnosi differenziale tra le due forme (MPA e GPA) è molto importante, non tanto per l’approccio terapeutico iniziale, che è sostanzialmente identico, ma per la diversa frequenza delle recidive, che è elevata in entrambe le forme e che può condizionare un diverso approccio nella decisione terapeutica a lungo termine. Mentre una grande maggioranza dei pazienti ottiene una remissione clinica con la terapia iniziale (dall’85 al 90% dei pazienti) in entrambe le forme, molti pazienti hanno una alta frequenza di recidive (dall’11 al 57% dei pazienti, a seconda delle casistiche) in particolare nei primi 12-18 mesi dopo la cessazione o la riduzione rapida della terapia immunosoppressiva. Le recidive nei pazienti con GPA sono stimate tra il 25 e l’80% dei pazienti, a seconda dei report, rispetto al 8-35% dei pazienti con MPA (5) (6). Se si valutano poi gli ANCA, complessivamente le recidive nei pazienti con PR3-ANCA sono 1.9 volte più frequenti rispetto ai pazienti con MPO-ANCA.

L’approccio terapeutico è identico nelle due forme vascullitiche e prevede l’uso associato di steroidi e CYC utilizzati secondo vari schemi o, in alternativa steroidi con rituximab nei pazienti che non possono utilizzare la CYC, o metotrexate nei pazienti con malattia meno aggressiva o in aggiunta alla PE. La PE non ha mostrato in genere un beneficio aggiuntivo rispetto al solo trattamento immunosoppressivo farmacologico, ma nel Methylprednisolone versus Plasma Exchange trial (MEPEX), che ha arruolato pazienti con malattia renale acuta aggressiva, la PE ha mostrato un miglioramento maggiore della funzione renale (69% verso il 49% del gruppo trattato con MP), una significativa riduzione del rischio di progressione verso l’uremia terminale (ESRD) a un anno (19% verso 43%), con un rischio di morte elevato in particolare nei primi 3 mesi di trattamento per entrambi i gruppi di pazienti, correlato a infezioni, emorragie polmonari ed eventi cardio-circolatori (7). I risultati di una metanalisi che raccoglie i dati di 387 pazienti di 9 trials confermava che l’aggiunta di di PE alla terapia immunosopressiva standard riduceva sia il rischio combinato di ESRD e di morte, sia il rischio isolato di ESRD (8).

La nostra paziente si è presentata con un quadro clinico molto tipico, con danni vasculitici multiorgano ed un aumento notevole del titolo dei PR3-ANCA circolanti, in assenza di GBM-ab. La situazione clinica era estremamente grave ed in particolare era presente una insufficienza renale molto importante ed evolutiva, per cui abbiamo scelto di trattare immediatamente la paziente associando alla terapia immunosoppressiva la PE, ritenendo di minor importanza in quel momento la biopsia renale, che non avrebbe sicuramente modificato l’approccio diagnostico e quindi terapeutico ed avrebbe solo ritardato i tempi di inizio della terapia. La comparsa successiva delle manifestazioni intestinali ed il riscontro istologico di una vasculite ci ha consentito di perfezionare ulteriormente la diagnosi verso una GPA, nonostante non fossero state indicative di vasculite le biopsie effettuate nelle lesioni nasali. La risposta alla terapia, anche considerando i problemi legati alla sospensione della CYC e della PE per via delle complicanze chirugiche, è stata sostanzialmente rapida ed ha portato ad una completa risoluzione della malattia sistemica e ad un recupero importante della funzione renale. La prosecuzione prolungata della terapia, consigliata dal grave quadro clinico e dalla presenza dei PR3-ANCA, e lo stretto follow-up effettuato hanno consentito di evitare le recidive, senza avere effetti collaterali di importanza clinica rilevante, anche dopo quasi tre anni dall’inizio della malattia.

Conclusioni

Il trattamento precoce ed aggressivo della GPA, in particolare utilizzando la combinazione di immunosoppressori e PE, quando esista un danno renale severo, può far regredire completamente i danni d’organo, sia quelli sistemici, sia renali. In corso di vasculite sistemica, di fronte alla comparsa di sintomi enterici bisogna pensare alla possibilità di un coivolgimento intestinale da parte della malattia, anche se esso è piuttosto raro, e mantenere una terapia immunosoppressiva sempre adeguata. Il mantenimento prolungato e costante della terapia immunosoppressiva per anni, l’intensità e l’accuratezza del follow-up possono limitare l’incidenza delle recidive ed evitare o rallentare la progressione della malattia renale.

Bibliografia

1. Falk RJ, Guillevin L, et al. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s): an alternative name for Wegener’s granulomatosis. J Am Soc Nephrol 2011; 22:587.

2. Jennette JC, Falk RJ. Small-vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 337:1512.

3. Leavitt RY, Fauci AS, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 1990; 33:1101.

4. Watts R, Lane S, et al. Development and validation of a consensus methodology for the classification of the ANCA-associated vasculitides and polyarteritis nodosa for epidemiological studyes. Ann Rheum Dis 2007; 66:222.

5. Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis. N Engl J Med 2005; 352:351.

6. Kaplan AA. The use of apheresis in immune renal disorders. Ther Apher Dial 2003; 7:165.

7. Jayne DR, Gaskin G, et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therrapy for severe renal vasculitis.J Am Soc Nephrol 2007; 18:2180.

8. Walsh M, Catapano F. Plasma exchange for renal vasculitis and idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2011; 57:566.