IL CALCIOMIMETICO R-568 E IL SUO ENANTIOMERO INDUCONO VASODILATAZIONE RAPIDA, REVERSIBILE E SOLO IN PARTE ENDOTELIO-MEDIATA IN ARTERIE DI RESISTENZA DI ANIMALI CONTROLLO E GENETICAMENTE IPERTESI

Introduzione

I calciomimetici sono stati proposti come una nuova opportunità terapeutica per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario nei pazienti con malattia renale cronica. Recenti risultati dimostrano che il calciomimetico R-568 e il suo enantiomero S-568 sono in grado di determinare un aumento significativo dei livelli intracellulari di Ca2+ e del rilascio di ossido nitrico (NO) in cellule endoteliali umane, suggerendo un potenziale nuovo ruolo di questi composti nella regolazione della funzione vascolare (Bonomini M – 2012) [1] (full text).  In virtù della capacità di produrre NO, abbiamo valutato: 1) se R-568 e S-568 sono in grado di indurre vasodilatazione NO-dipendente ed endotelio-mediata; 2) se l’effetto vasodilatante dipende dalla interazione con il recettore sensibile al calcio (CaSR); 3) se l’entità della vasodilatazione sia alterata in animali con disfunzione endoteliale. 

Metodi

Curve dose-risposta (1nM–30µM) per R-568 e S-568 sono state effettuate su arterie mesenteriche precontratte con noradrenalina (NA, 3µM) isolate da animali geneticamente ipertesi (SHR) e rispettivi controlli (WKY). Le risposte ottenute sono state valutate in assenza ed in presenza dell’inibitore dell’enzima NO sintasi L-NAME (100µM), dell’antagonista del CaSR Calhex (3µM), e dopo rimozione endoteliale.

Risultati

Sia R-568 che S-568 inducono una vasodilatazione rapida, reversibile e dose–dipendente, con effetto massimo a 10 e 30µM, paragonabile nei due ceppi (P<0.01) (Figure 1 A-B e 2). Negli animali SHR (ma non nei WKY) la vasodilatazione è preceduta, alle dosi minime utilizzate, da un lieve ma significativo effetto contrattile (Figura 1B). Il pretrattamento con L-NAME (Figura 3 A-B) e la rimozione endoteliale (Figura 4 A-B) riducono significativamente la vasodilatazione alle dosi comprese tra 1nM e 1µM (P<0.05), ma non influenzano il rilassamento ottenuto alle dosi maggiori. Il pretrattamento con Calhex non modifica nessuno degli effetti osservati (Figura 5 A-B).

Conclusioni

Nel nostro modello sperimentale, R-568 e S-568 sono in grado di indurre una significativa vasodilatazione, in parte dipendente dalla produzione endoteliale di NO e indipendente dalla attivazione dei CaSR. L’effetto di vasodilatazione sembra modificato, almeno alle dosi minime, in animali ipertesi.