FARMACOGENOMICA E DEFINIZIONE DI UN PROFILO GENETICO COME PREDITTORE DELLA RISPOSTA PRESSORIA A IDROCLOROTIAZIDE

Introduzione

L’idroclorotiazide (HCTZ), uno dei farmaci antiipertensivi più comunemente prescritti, è in grado di ridurre del 20-30% gli eventi cardiovascolari (CV) negli studi clinici, ma nella popolazione generale solo circa 1/3 dei pazienti ipertesi hanno un controllo della pressione arteriosa (PA). La variabilità individuale di risposta pressoria per la classe principale di antipertensivi è ampia (Figura 1) e con una media simile di risposta ad altri farmaci. Questa variabilità è anche sotto il controllo genetico. Un approccio di farmacogenomica può aiutare a tracciare la variabilità nella risposta ad HCTZ.

 

 

Materiali e metodi

Lo studio è stato condotto in 227 pazienti con ipertensione essenziale (PA ambulatoriale> 140/95) di nuova scoperta e mai trattati (naïve) dopo l’esclusione di ipertensione secondaria. Dopo 1 mese di run-in, il protocollo consisteva in 2 mesi di trattamento, il primo con 12,5 mg e il secondo con 25 mg di HCTZ die. La risposta alla terapia è stata calcolata come differenza tra la media dei valori pressori alla visita pretrattamento e la media dei valori pressori dopo 1 mese di 12,5 mg di HCTZ (ΔPAS4-0) (Figura 2).

La genotipizzazione si riferisce ad uno studio genome-wide supportato dal progetto HYPERGENES. Con il modello di analisi GLM (lineare), abbiamo testato l’effetto delle variabili SNP (polimorfismo a singolo nucleotide), terapia e interazione SNP*terapia su ΔPAS4-0.

Il profilo genetico è stato ottenuto con una combinazione lineare delle interazioni più interessanti SNP/genotipo. Sesso, età, BMI e PAS basale (PA sistolica) sono state utilizzate come covariate. I Responder (R) a HCTZ sono stati definiti quei pazienti con un ΔPAS4-0 <= -12 mmHg (primo terzile), e non-responder (NR) quei pazienti con un ΔSBP4-0 > -12 mmHg.

 

 

Risultati

Nell’ambito di uno studio di associazione genetica, abbiamo sviluppato un algoritmo per comporre un profilo genetico (Figura 3). I portatori di tale combinazione genetica hanno mostrato un ΔPAS4-0 di -18,21 mmHg (sd +/-11,61) vs -5,56 (+/-11,85 sd) dei non portatori (Figura 4). Questo profilo genetico discrimina i R dai NR, con un valore di predizione positiva (PPV) del 86% e un Odd Ratio di 18,5 di essere R avendo quella combinazione di genotipi (Figura 5).

Conclusioni

Il nostro studio ha mostrato un’associazione tra alcune varianti geniche comuni combinate in un profilo genetico e la risposta di PAS a HCTZ in pazienti ipertesi naïve. I geni coinvolti riguardano vari trasportatori renali di sodio e il sistema dopaminergico.

Questo profilo genetico risulta avere un PPV dell’86% rappresentando così un netto miglioramento all’attuale approccio antipertensivo.