DEFINIZIONE DI UNO SCORE CLINICO-ISTOLOGICO PER LA VALUTAZIONE DEL DONATORE SUB-OTTIMALE (DSO) NEL TRAPIANTO RENALE
Figura 1 di 19.
Figura 2 di 19.
Il trapianto di rene è il trattamento di elezione per i pazienti con patologia renale cronica allo stadio terminale, essendo in grado di offrire sia una maggiore sopravvivenza, sia una qualità di vita migliore rispetto all’emodialisi e alla dialisi peritoneale. Come si apprezza dai grafici, comparando i dati di mortalità di trapianto, emodialisi e peritoneo-dialisi, se si esclude la mortalità a 1 anno, i tassi di mortalità a partire dal secondo anno sono più bassi per il trapianto rispetto ai trattamenti dialitici.
Figura 3 di 19.
Tuttavia,considerando i dati del Centro Nazionale Trapianti relativi ai soli trapianti di rene, in Italia il numero di trapianti negli ultimi anni si è stabilizzato intorno ai 1500, dopo un periodo precedente di costante incremento.
Figura 4 di 19.
Inoltre, risulta evidente che negli anni si è assistito ad un consensuale drammatico incremento del pool di candidati al trapianto da donatore cadavere e, quindi, persiste una importante disparità tra la richiesta di organi e l’offerta.
Figura 5 di 19.
L’approccio più seguito per rispondere a questa crescente richiesta di reni da trapiantare è stato aumentare il pool dei donatori, estendendo i criteri di idoneità a pazienti precedentemente ritenuti donatori non idonei secondo gli “Expanded Criteria Donors” [1] . Rientrano in questa definizione tutti i reni da donatore deceduto con età maggiore di 60 anni o con età compresa tra 50-59 anni e almeno 2 dei seguenti fattori: a) livello di creatinina sierica > 1,5 mg/dl; b) storia di ipertensione; c) accidenti cerebro-vascolari come causa di morte. I reni “ECD” sono per definizione associati a un aumentato rischio del 70% di perdita della funzione del rene trapiantato a 2 anni rispetto a trapianto da donatore ottimale; tuttavia il loro utilizzo comporta grandi benefici in termini di sopravvivenza per quei pazienti in dialisi inseriti in lista d’attesa, con scarsa aspettativa di vita. Pertanto, si richiede una accurata valutazione clinica-istologica del donatore, per ottimizzare l’allocazione di questi reni sub-ottimali.
Figura 6 di 19.
Lo score clinico secondo Nyberg [2] (full text) si basa su 5 parametri: età del paziente, ipertensione arteriosa, clearance della creatinina, numero di mismatch HLA e causa di morte (cerebrovascolare o traumatica). Si noti come l’età del paziente abbia il peso relativo maggiore dello score totale. In base allo score totale, che varia da 0 a 39 punti, si distinguono 4 gradi di pazienti: i gradi A (0-9 punti) e B (10-19) sono definiti donatori ideali; i gradi C (20-29 punti) e D (30-39) sono donatori “subottimali” o “marginali”.
Figura 7 di 19.
Lo score istologico sec. Karpinski si basa sullo studio microscopico di 4 compartimenti: glomerulare, tubulare, interstiziale e vascolare. Viene attribuito per ogni compartimento un punteggio da 0 a 3 dove 0 rappresenta l’istologia normale, mentre 3 rappresenta il più alto grado di sclerosi glomerulare, atrofia tubulare, fibrosi interstiziale e ispessimento intimale.
Figura 8 di 19.
Nell’immagine abbiamo degli esempi di come l’istologia “guidi” l’allocazione del trapianto renale soprattutto nei donatori marginali . [3] (full text)
-Nel pannello A in alto uno score complessivo di 2, che indica il trapianto singolo
-Nel pannello B il centrale, uno score di 5, che indica il trapianto doppio
-Nel pannello C in basso, l’esempio di un rene non idoneo al trapianto con score totale ≥ 7
Figura 9 di 19.
Considerando pertanto i punti critici relativi allo score clinico sec. Nyberg e allo score istologico, un possibile approccio potrebbe essere appunto quello di integrare le caratteristiche cliniche e istologiche del donatore.
Figura 10 di 19.
Lo scopo della nostra analisi retrospettiva è stata quella di verificare l’influenza di diverse variabili cliniche e istologiche del donatore sulla funzione a breve e a lungo termine del graft e quindi di definire uno score combinato clinico-istologico che abbia la capacità di predire in modo accurato la sopravvivenza del rene trapiantato, al fine di migliorare l’outcome del trapianto renale.
Figura 11 di 19.
Il seguente studio è basato sull’analisi retrospettiva di 326 riceventi da donatore deceduto sottoposti a trapianto di rene singolo nel periodo dal 23 Dicembre del 1997 al 22 Dicembre del 2012 presso il Centro Trapianti del Policlinico di Bari. I medesimi pazienti sono stati seguiti in follow-up post-trapianto presso gli Ambulatori della UOC di Nefrologia, Dialisi e Trapianto del Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organo. Essi sono stati suddivisi in modo random secondo il criterio alfabetico in due sottogruppi non differenti tra loro: un Training set di 120 pazienti e un Test set di 206 pazienti. Il Training set è stato utilizzato per l’individuazione di un modello di score integrato, la cui validità è stata successivamente verificata su un gruppo indipendente di pazienti con le stesse caratteristiche, il Test set.
Figura 12 di 19.
I due gruppi sono statisticamente non differenti tra loro, come evidenziano i dati. L’età media dei riceventi è di quasi 48 anni, circa i 2/3 sono di sesso maschile e una larga maggioranza era sottoposta a trattamento emodialitico. La clearance della creatinina ad 1 anno è in media intorno a 63 ml/min.
Per quando riguarda i donatori, l’età media è a cavallo dei 48 anni, anche in questo caso vi è una netta prevalenza del sesso maschile e in poco più della metà dei casi la causa di morte è cerebrovascolare. La clearance della creatinina media è tra 80 e 90 ml/min e il tempo di ischemia medio si attesta intorno alle 14h. Lo score istologico totale è anch’esso sovrapponibile tra i due gruppi.
Figura 13 di 19.
E’ stata condotta un’analisi statistica sul gruppo training set, utilizzando come end-point la clearance della creatinina ad un anno. La correlazione delle singole variabili cliniche ed istologiche con la clearance della creatinina dei riceventi ad un anno dal trapianto è stata valutata utilizzando un modello di regressione semplice per le variabili continue; é stata invece utilizzata l’analisi della varianza con il test t di Student per valutare l’influenza delle variabili discrete sulla clearance della creatinina ad un anno. Come si evince dai risultati, solo l’età del donatore e lo score istologico totale correlavano significativamente con la clearance della creatinina all’analisi univariata. Tali due variabili sono state studiate anche all’analisi multivariata e solo l’età del donatore è risultata correlata alla clearance della creatinina a un anno.
Figura 14 di 19.
Tornando all’analisi univariata, a sinistra abbiamo i grafici di regressione in cui si studia la correlazione della clcr a 1 anno con rispettivamente l’età del donatore a sinistra e lo score istologico totale a destra. Come si evince dal p-value entrambe le analisi sono statisticamente significative e i coefficienti ottenuti sono stati utilizzati per definire lo score integrato.
Score integrato = (Età donatore × 0,5) + (Score Istologico Totale × 3,4)
Figura 15 di 19.
A questo punto è stato condotto un confronto all’interno del test set tra lo score integrato (clinico-istologico) e lo score istologico secondo Karpinski. Utilizzando come outcome la clearance della creatinina a 5 anni dopo il trapianto, stato effettuato un confronto tra curve. Da tale confronto si evince che:
AUC score integrato = 0,771 95%CI [0,689 – 0,841] p = 0,0001
AUC score istologico = 0,672; 95%CI [0,584 – 0,752] p = 0,0001
Confronto tra AUC = 0,099; 95%CI [0,026 – 0,172] p = 0,008.
Figura 16 di 19.
Inoltre, analizzando la curva ROC per lo score integrato, si è definito un valore di cut-off di 28,3 che ottimizza sia la sensibilità che la specificità.
Figura 17 di 19.
Analizzando l’intera casistica dei pazienti (test + training set) e considerando come outcome il rientro in dialisi (ESRD), sono state analizzate le curve di sopravvivenza (Kaplan-Meier) per valori di score integrato maggiori o minori di 28,3. In particolare, l’analisi della curva di Kaplan-Meier ha evidenziato come lo score combinato sia efficace nel predire la sopravvivenza dell’organo trapiantato: i pazienti con uno score combinato inferiore al cut-off presentano una sopravvivenza del graft a dieci anni intorno all’85%, mentre nei pazienti con uno score superiore il trapianto ha una sopravvivenza a dieci anni intorno al 65%.
Figura 18 di 19.
Il nostro studio suggerisce che integrando tra loro le caratteristiche cliniche e quelle istologiche del donatore sia possibile ottenere un sistema di scoring in grado di predire la sopravvivenza dell’organo trapiantato a lungo termine in modo più accurato dello score di Karpinski.
L’introduzione nella pratica clinica di questo sistema di valutazione del donatore potrebbe migliorare significativamente il nostro sistema di allocazione, permettendo di utilizzare al meglio anche gli organi sub-ottimali.
Figura 19 di 19.
BibliografiaReferences
[2] Nyberg SL, Matas AJ, Kremers WK et al. Improved scoring system to assess adult donors for cadaver renal transplantation. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons 2003 Jun;3(6):715-21 (full text)
[3] Remuzzi G, Grinyò J, Ruggenenti P et al. Early experience with dual kidney transplantation in adults using expanded donor criteria. Double Kidney Transplant Group (DKG). Journal of the American Society of Nephrology : JASN 1999 Dec;10(12):2591-8 (full text)