Grave acidosi lattica da linezolid in paziente in dialisi peritoneale: l’importanza del controllo dei lattati e quando possibile l’aggiustamento della dose sulla base del livello ematico del farmaco

INTRODUZIONE

Linezolid (LZD) (Figura 1) può essere indicato nel trattamento della peritonite in dialisi peritoneale (DP) Philip Kam-Tao Li – 2010 [1] (full text) J.W. Yang – 2011 [2] (full text)In Ji Song – 2014 [3]. Il programma terapeutico prevede la somministrazione per 3 settimane a dosaggio pieno, come da scheda tecnica del farmaco e linee guida per il trattamento della peritonite in dialisi peritoneale Philip Kam-Tao Li – 2010 [1] (full text).

Il farmaco è stato giudicato sicuro in studi premarketing fase 2-3. Gli effetti collaterali in studi postmarketing sono stati osservati per periodi di terapia superiori ai 28 giorni, confermando la relativa sicurezza del farmaco senza nessun accenno a eventuale aumento di rischio in insufficienza renale cronica Donald C. Vinha 2009 [4].

La scheda tecnica (Figura 2) non prevede una riduzione della dose anche per grave insufficienza renale (“utilizzare con particolare cautela”); il farmaco è rimosso per il 30% dall’emodialisi (HD); non vengono fornite indicazioni sulla DP. Gli eventi avversi riportati in scheda tecnica sono soprattutto a livello gastroenterico; la mielosoppressione, legata alla durata della terapia e reversibile, è meno frequente, con un maggior riscontro di riduzione delle piastrine nei pazienti con insufficienza renale e in HD; è riportata, ma non è nota la frequenza, la possibile insorgenza dell’acidosi lattica (figura 2).

Questa Im JH 2015 [5] (full text), definita da aumento del valore dei lattati oltre 4-5 mmol/l anche in assenza di acidosi, è una complicazione severa con mortalità elevata; l’insufficienza renale cronica non è un fattore di rischio mentre lo è la durata della terapia; il monitoraggio delle concentrazioni ematiche del lattato può prevenire l’insorgenza dell’evento. 

Il farmaco inibisce la sintesi proteica batterica legandosi alla subunità 23S RNA ribosomiale (componente della subunità 50S). Studi su animali hanno documentato che il linezolid può interferire con la sintesi proteica mitocondriale per la somiglianza tra i ribosomi dei batteri e dei mitocondri. Questa tossicità può derivare dal legame del linezolid alla subunità 16S RNA ribosomiale mitocondriale e può essere il meccanismo che porta ad aumento dei lattati.

Tra il 2006 e il 2015 sono stati segnalati all’AIFA 195 eventi avversi (soprattutto a livello ematologico), di cui 109 gravi e complessivi 9 decessi. 21 sono stati in totale i casi di acidosi lattica o aumento dei lattati, la maggior parte gravi (Figura 3).

Negli anni 2006-2013 vi sono alcune segnalazioni  su riviste infettivologiche di aumento del rischio soprattutto di piastrinopenia correlato alla presenza di elevati livelli ematici di LZD in insufficienza renale cronica avanzata o in HD.  Segnalata anche la possibilità di rimozione del LZD con svariate tecniche emodialitiche: HD intermittente, SLED, CVVH Fiaccadori – 2004 [6]. Nessuna segnalazione di tossicità in DP.

Un recente lavoro Gervasoni 2014″ [7] riporta il caso di un paziente anurico in APD, trattato con LZD per 2 mesi per una spondilodiscite lombare con ascessi del m. ileo-psoas. Dopo 23 giorni di terapia a 600 mg x 2 i livelli ematici del LZD risultavano pari a 25.5 mg/l  (v.n. 2-10 mg/l); veniva ridotta la dose a 300 mg x 2 per altre 5 settimane con riduzione dei livelli ematici. Il paziente andava incontro a piastrinopenia (↓ fino a 53.000) e anemia acuta da epistassi massiva; si osservava una lenta risalita delle piastrine a valori > 100.000  dopo 2 mesi; l’acidosi lattica non veniva segnalata. Gli autori concludono raccomandando il monitoraggio dei livelli ematici del LZD nei pazienti in dialisi (DP o HD) da fare nel più breve tempo possibile dopo l’avvio della terapia; se necessario dimezzare la dose giornaliera.

CASISTICA

Segnaliamo due casi di acidosi lattica in corso di trattamento con linezolid per peritonite in dialisi peritoneale: il primo di grado severo con exitus e il secondo prontamente riconosciuto e risolto con la sospensione anticipata del farmaco. Sono stati eseguiti dosaggi ematici del farmaco.


A.C. F 57 aa

A 18 aa diagnosi di LES, LAC +

A 23 aa ipertensione arteriosa

A 26 aa Pace Maker

Dall’età di 40 aa MRC, gastrite antrale H.P. +, ernia jatale, esofago di Barrett

A 43 aa commissurotomia mitralica e tricuspidale per stenosi mitralica medio-grave

A 48 aa emorragia cerebrale e subaracnoidea

A 51 aa inizia APD

Dall’età di 52 aa FA in TAO

A 56 aa asportazione di adenocarcinoma dell’esofago distale/giunzione esofago-gastrica

Novembre 2014: PERITONITE DA STAFILOCOCCUS EPID. MULTIR (S intermedia alla Vancomicina); vanco 1 g ogni 4 gg + ciprofloxacina. Pronta guarigione peritonite, ma RECIDIVA ENTRO 1 MESE DALLA SOSPENSIONE DELL’ABT ( 9 gennaio 2015). Terapia empirica con vancomicina + tobramicina.

13 gennaio 2015 (4° giornata) in base all’ABG sospende vancomicina e tobramicina (confermata ridotta S alla vanco e R alla tobra) e AVVIA LINEZOLID per os 600 mg x 2 + ciprofloxacina 250 mg x 2 + fluconazolo 100 mg. Ottimo decorso peritonite (coltura 20/1 neg).

21 gennaio (8 gg di LZD) emocromo normale, INR molto elevato, sospende TAO.

26 gennaio (13 gg di LZD): EMC invariato, INR 2.1; inappetenza, nausea, ipotensione arteriosa, diarrea.

30 gennaio RICOVERO IN NEFROLOGIA per astenia intensa, inappetenza, nausea, PA sistolica 90-95 (abituale 110-130/70), FC da 90-140 FA cronica. APD con bicarbonato + cambio diurno con Nutrineal e ABT Linezolid 600 mg x 2; Ciproxin 250 x 2; Diflucan 100 mg. Riprende TAO.

2 febbraio peggioramento anemia (Hb da 11.2 a 9.8) e piastrine (da 147.000 a 75.000); aumento lattati (6.7 mmol/l) senza acidosi. Sospende gli antibiotici. ULTIMA SOMMINISTRAZIONE DI LINEZOLID ORE 8 DEL 2 FEBBRAIO (20 GG DI TERAPIA).

Nella notte fra il 4 e il 5 febbraio frattura composta dei rami pubici per caduta dal letto, paracetamolo 1 g e Fentanil 200 mcg; INR 3.46 , sospende TAO; altri esami ematochimici stabili.

5 febbraio h18.30 peggioramento condizioni cliniche, PA non rilevabile, tachiaritmia 160-170/’, EGA venosa pH 7.21, HCO3 9.5, lattati 12.4. Quadro ematologico invariato; aumento enzimi epatici (GOT 159; GPT 152; LDH 519); INR 5.9. Pratica lanoxin 1 f e avvia infusione di Noradrenalina e Plasma-expander; Konakion 1 f; O2 terapia.

TRASFERITA IN RIANIMAZIONE: avvio CVVHDF. Nonostante ciò ulteriore peggioramento clinico e della funzionalità epatica (GOT 1726, GPT 1435, LDH 2171), grave obnubilamento del sensorio , viene intubata; avviate manovre rianimatorie avanzate; EXITUS PER ASISTOLIA ALLE 4.30 DEL 6 FEBBRAIO.

IL PRELIEVO PER IL DOSAGGIO DEL LINEZOLID È STATO EFFETTUATO ALLE ORE 23 CIRCA DEL 5 FEBBRAIO, CIRCA 86 ORE DALLA SOSPENSIONE DEL LINEZOLID.

11 FEBBRAIO PERVENUTO DALLA FARMACOLOGIA CLINICA DI MILANO IL DOSAGGIO DEL LINEZOLID, RISULTATO DI 1 MG/L (RANGE TERAPEUTICO 2-10 MG/L). IL VALORE ALLA SOSPENSIONE È STATO STIMATO IN CIRCA 40 MG/L.

C.M. F 87 aa

Nessun precedente significativo, uso di FANS

A 78 aa Crs 1,9-2 mg/dl

A 82 aa MRC 4° stadio secondaria a nefroangiosclerosi , ernia jatale con gastrite

A 85 aa avvio di CAPD

17 gennaio 2015 PERITONITE PAUCISINTOMATICA DAENTEROCOCCO FAECALIS. Vancomicina e tobramicina con negativizzazione del cytur test in 3° giornata.

22 gennaio viene in centro per la 2° dose di vancomicina. SOSPETTA REAZIONE ALLERGICA A VANCO e visto l’antibiogramma (S intermedia a teicoplanina e buona a linezolid) e non volendo ricoverare la paz per somministrare ampicillina per via i.p. AVVIA LINEZOLID 600 MG X 2.

6 febbraio, (15 giorni dopo l’inizio del Linezolid)modesta riduzione delle PLT (276.000 a 206.000) e dell‘Hb (11.6 a 10.3), modesto aumento dei lattati (2.6 mmol/l) senza acidosi. Astenia, ipotensione arteriosa (valori prima della terapia 150/80, attuali 110-60 mmHg) sospende parzialmente la terapia antipertensiva in atto.

Si consiglia di ridurre il dosaggio del Linezolid a 600 mg/die ma in autonomia la paziente decide la sospensione del farmaco per la presenza di mucosite del cavo orale, sd emorroidaria, inappetenza e sempre molta astenia.

NORMALIZZAZIONE DEI PARAMETRI DOPO CIRCA 2 SETTIMANE DALLA SOSPENSIONE DEL FARMACO. LATTATI 1.2-1.3 MMOL/L. MIGLIORAMENTO DELLE CONDIZIONI GENERALI DOPO UN MESE CIRCA.

6 FEBBRAIO SI ESEGUE DOSAGGIO DI LINEZOLID DOPO CIRCA 5-6 ORE DALL’ASSUNZIONE; IL VALORE COMUNICATO QUALCHE GIORNO DOPO È 31.4 MG/L (VALORI NORMALI 2-10 MG/L).

CONCLUSIONI

La frequenza e la gravità degli effetti tossici del LZD nei pazienti con malattia renale cronica e in dialisi sono state probabilmente sottovalutate, eccetto la sintomatologia gastrointestinale e la piastrinopenia. A parte il recente lavoro citato Gervasoni 2014″ [7] non esistono segnalazioni di eventi avversi gravi in DP e soprattutto di acidosi lattica.

Sulla base della nostra esperienza, riteniamo raccomandabile  il monitoraggio dei livelli ematici del LZD nei pazienti in dialisi (DP o HD) e in caso di riscontro di valori molto elevati consigliamo di valutare se sospendere o dimezzare la dose giornaliera.

Riteniamo molto utile e probabilmente spia precoce di tossicità il monitoraggio delle concentrazioni ematiche del lattato.